再発または難治性の慢性リンパ性白血病または侵攻性非ホジキンリンパ腫の患者の治療におけるセリネキサーとイブルチニブ
再発および難治性の慢性リンパ球性白血病または侵攻性非ホジキンリンパ腫の患者における、核輸出の選択的阻害剤であるセリネクサー(KPT-330)、およびブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤であるイブルチニブの用量漸増研究
調査の概要
状態
詳細な説明
主な目的:
I. 再発または難治性の慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性白血病(SLL)/B細胞性前リンパ球性白血病(PLL)または侵攻性非ホジキンリンパ腫( NHL)。
副次的な目的:
I. 再発または難治性の CLL/SLL/PLL または侵攻性 NHL 患者におけるセリネキサーとイブルチニブの併用の安全性と忍容性を特徴付ける。
Ⅱ. 再発または難治性の CLL/SLL/PLL または侵攻性 NHL 患者におけるセリネキサーとイブルチニブの組み合わせの薬物動態 (PK) 特性を特徴付ける。
III. 再発または難治性の CLL/SLL/PLL または侵攻性 NHL 患者におけるセリネキサーとイブルチニブの併用の有効性に関する予備的証拠を取得すること。
IV. CLL/SLL/PLL 核型および免疫グロブリン可変重鎖 (IgVH) 変異状態に関連して、セリネキサーとイブルチニブの併用を受けた CLL/SLL/PLL およびびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) 患者における反応の予備的な証拠を取得すること。それぞれ DLBCL サブタイプ。
V. セリネキサーとイブルチニブの併用療法を受けた再発または難治性の CLL/SLL/PLL 患者における B 細胞受容体シグナル伝達経路の阻害を評価すること。
Ⅵ. 再発性または難治性の CLL/SLL/PLL 患者における一般的なセリネキサー治療後の腫瘍抑制因子および成長調節タンパク質の局在の変化を評価し、反応に関連して評価すること。
VII. セリネキサーとイブルチニブに対する一次および二次耐性の潜在的な原因を予備的に評価すること。
VIII. 末梢血単核細胞のセリネキサーと代謝産物の細胞内レベルを測定し、これが薬力学効果と臨床転帰にどのように関連するかを特定すること。
概要: これは、セリネキサーの用量漸増試験です。
患者は、コース 1 の 8 ~ 28 日目と、その後のコースでは 1 ~ 28 日目にイブルチニブを経口投与 (PO) し、セリネクサーを 1 日目は週 1 回、1 日目と 3 日目は隔週で 1 日 2 回 (BID) 経口投与します。コースは 28 日ごとに繰り返されます。病気の進行や許容できない毒性がない場合の日数。
試験治療の完了後、患者は 4 週間後に追跡され、その後は 6 か月ごとに追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- Huntsman Cancer Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -CLL / SLL / B細胞PLLまたはこれらのバリアントに関する国際ワークショップ(IWCLLまたは世界保健機関[WHO]基準)に従って組織学的にCLLの診断が確認され、治療の基準を満たしているか、幹細胞移植または代替のための細胞減少が必要です細胞療法;また
- -組織学的に確認されたマントル細胞リンパ腫(MCL)またはびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)のde novo診断、または無痛性リンパ腫(特に明記されていないDLBCLを含む)からの形質転換の状況での、世界保健機関の診断基準による診断NHL;と
- 患者は、CLLまたはNHLの少なくとも1つの前治療を受けており、追加の治療が必要であり、再発または難治性疾患の基準を満たしている必要があります。彼らは治癒療法の候補ではないかもしれません。再発疾患は、以前に完全寛解 (CR) または部分寛解 (PR) を達成したが、6 か月以上の期間後に疾患進行の証拠を示した患者として定義されます。難治性疾患は、最後の抗白血病または抗リンパ腫治療から6か月以内の進行、またはCRまたはPR未満の反応と定義されます
- -患者はEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません
- NHLの患者は、研究に参加する前に、客観的で文書化された病気の証拠を持っている必要があります
- 血小板数 >= 50,000/mm^3 (骨髄の関与がない場合);骨髄病変のある患者は、30,000/mm^3 の血小板数のみを必要とします
- -好中球の絶対数>= 1000 / mm ^ 3、骨髄の関与がない場合
- クレアチニンクリアランス (Cockroft Gault 式 = [140-年齢] * 質量 [kg]/[72 * クレアチニン mg/dL) で計算) >= 30mL/分
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) < 正常上限の 2.5 倍 (ULN)
- 総ビリルビン =< 2.0 x ULN
- -生殖可能な女性患者と生殖可能なパートナーを持つ男性患者は、研究の過程で効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります 最後の治療の完了から2か月間
- -出産の可能性のある女性は、血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)妊娠検査結果が最初の試験投与から3日以内に陰性でなければなりません。外科的に不妊手術を受けた女性患者、または 45 歳以上で月経が 2 年以上ない女性患者は、β-HCG 妊娠検査を免除される場合があります。
- 静脈内免疫グロブリン(IVIG)療法の最近(6か月未満)の履歴があるB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)陰性の患者は適格です。 B型肝炎の既往歴のある患者(表面抗原またはコア抗体陽性およびPCR陽性)は、研究治療中およびすべての治療終了後1年間、ラミブジンまたは同等の薬を服用する必要があります。コア抗体陽性であるがPCR陰性であるIVIGの患者は、予防を受けることを義務付けられていません
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
除外基準:
- -他の治験薬を同時に投与されている患者
受けた患者:
- 放射線または化学療法 = < 4 週間
- マイトマイシン C、ニトロ尿素、または放射免疫療法 = < 6 週間、または
- -免疫療法または標的療法(キナーゼ阻害剤など)=サイクル1の2週間前1日目(すでにイブルチニブを服用している患者を除く)
- -疾患に関連する症状に対する緩和ステロイドは、サイクル1で毎日10 mg未満の経口プレドニゾンに相当する量まで用量が漸減する限り許可されます 1日目 1
- -自家または同種異系幹細胞移植を受けた患者 = < 4週間前のサイクル 1 日目 1 またはアクティブな移植片 対 宿主病は除外されます
- カプセルを飲み込むことができない患者、制御不能な嘔吐または下痢、または胃腸機能に重大な影響を及ぼすおよび/または小腸の吸収を阻害する疾患を有する患者: 吸収不良症候群、小腸の切除、または小腸に影響を及ぼす不十分に制御された炎症性腸疾患
- 理想体重より 20% 低い患者
- 患者はワルファリンによる全身抗凝固療法を受けていてはなりません。 -患者は、登録前に30日間ワルファリンを服用していない必要があります。ワルファリン以外の薬剤による抗凝固療法が必要な患者は除外されませんが、登録前に主治医によるレビューを受ける必要があります
- イブルチニブはシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4/5 (CYP3A4/5) によって広範囲に代謝されるため、患者は CYP3A4/5 の強力な阻害剤または誘導剤による継続的な治療を必要としません。
- -アクティブなヒト免疫不全ウイルス(HIV)またはB型またはC型肝炎の患者
- -セリネキサーの有効性または毒性の解釈を妨げる積極的な全身療法を必要とする二次悪性腫瘍の患者; (注: 基底または扁平上皮癌、上皮内子宮頸癌、ホルモン療法を必要とする限局性乳癌または限局性前立腺癌の患者 (グリーソンスコア < 5 が許可されます)
- -CLLまたはリンパ腫の活動性が知られている中枢神経系(CNS)の関与がある患者; (CNS CLLまたはリンパ腫の病歴があり、現在寛解している患者は試験に適格です)
- 妊娠中または授乳中の患者;母親がセリネキサーで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
- -患者は、以前の治療または放射線からのすべての毒性をグレード1以下に回復している必要があります(脱毛症を除く)
- 患者は、登録から 10 日以内に大手術を受けていないか、または登録から 7 日以内に小さな手術を受けていない可能性があります。小手術の例には、歯科手術、静脈アクセス装置の挿入、皮膚生検、または関節の吸引が含まれます。手術が大手術であるか小手術であるかについての決定は、担当医師の裁量で行うことができます
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者
- 視力が著しく低下している患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:NA
- 介入モデル:SINGLE_GROUP
- マスキング:なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:治療(セリネキサー、イブルチニブ)
患者は、コース 1 の 8 ~ 28 日目にイブルチニブ PO を受け取り、その後のコースでは 1 ~ 28 日目に PO BID を受け取り、1 日目は毎週、1 日目と 3 日目は隔週でセリネクサーの PO BID を受け取ります。疾患の進行がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。または許容できない毒性。
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相関研究
相関研究
他の名前:
与えられたPO
他の名前:
与えられたPO
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン (v) 4 基準によって評価される用量制限毒性
時間枠:28日目
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28日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE V4 によって等級付けされた毒性の発生
時間枠:4年まで
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毒性は種類と等級別に集計され、要約形式で表示されます。
さらに、治療の忍容性を評価するために、開始/完了したコースの数、減量が必要な患者の数、および治療中止の理由を要約することができます。
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4年まで
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臨床反応は、NHL 患者の場合は International Working Group Criteria、CLL 患者の場合は IWCLL 2008 ガイドラインで測定された CR または PR を伴うものとして定義されます
時間枠:4年まで
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反応の程度は、各階層内および各用量レベルで要約されます。
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4年まで
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全奏効率(ORR)
時間枠:4年まで
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評価可能なレスポンダーの数を評価可能な患者の総数で割った値として計算されます。
ORR は、正確な 90% 信頼区間で最大耐用量で治療された患者に対して提示されます。
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4年まで
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠:疾患の進行または死亡のいずれかが最初に発生するまでの研究登録日 4年まで評価
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PFS の Kaplan-Meier 曲線と生命表は、各層に対して生成されます。
PFS の 1 年間のポイント推定値は、標準誤差とともに表示されます。
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疾患の進行または死亡のいずれかが最初に発生するまでの研究登録日 4年まで評価
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全生存期間 (OS)
時間枠:4年まで評価される研究登録から死亡までの日付
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OS の Kaplan-Meier 曲線と生命表は、各階層ごとに生成されます。
OS の 1 年間の推定値が標準誤差とともに表示されます。
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4年まで評価される研究登録から死亡までの日付
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CLL核型変異状態に関連する反応
時間枠:4年まで
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4年まで
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IgVH 変異状態に関連する反応
時間枠:4年まで
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4年まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬物動態パラメータ
時間枠:コース 1 1 日目と 22 日目 (カプセルを飲み込む前に 10 分以内)、30 分、1、2、4、8、24 時間
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曲線下面積、介入の半減期 (t1/2)、クリアランス、最大濃度、ピーク濃度までの時間、定常状態濃度、トラフ推定、蓄積の推定 t1/2。
採血によって測定され、連続変数として報告されます。
非コンパートメントおよびコンパートメント メソッドを使用して計算され、記述統計で要約されています。
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コース 1 1 日目と 22 日目 (カプセルを飲み込む前に 10 分以内)、30 分、1、2、4、8、24 時間
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B細胞受容体経路のダウンモジュレーションまたは阻害のマーカーの変化
時間枠:4年までのベースライン
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ブルトンチロシンキナーゼ (BTK) 発現および脾臓チロシンキナーゼ (SYK) のリン酸化、v-akt マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ 1 (AKT)、および細胞外シグナル調節を含む、B 細胞受容体経路のダウンモジュレーションまたは阻害のマーカーキナーゼ(ERK)は、可能な場合は治療前および治療後に評価され、継続的な測定として報告されます。
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4年までのベースライン
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腫瘍抑制因子および癌遺伝子タンパク質とメッセンジャーリボ核酸(mRNA)の局在の変化
時間枠:4年までのベースライン
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腫瘍抑制因子および癌遺伝子タンパク質およびmRNA、腫瘍タンパク質53(P53)、p73、B細胞リンパ腫(Bcl)-2、myc癌原遺伝子タンパク質(c-myc)、Bcl-6、核因子κの局在の変化B (NFκB)/IκB (IκB)、フォークヘッド ボックス タンパク質 O3 アルファ (FOXO3a)、および FOXO1 は、血液サンプルの収集によって測定され、免疫ブロットによって分析され、各時点で核内で観察されたタンパク質断片のパーセンテージとして報告されます。
発現の変化は、箱ひげ図および/または個々の折れ線グラフを使用してグラフィカルに、また反復測定モデルを使用して分析的に調査されます。
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4年までのベースライン
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協力者と研究者
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主要日程の研究
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一次修了 (実際)
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詳しくは
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その他の研究ID番号
- OSU-14087
- NCI-2014-01493 (レジストリ:CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
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