Selinexor und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Eine histologisch bestätigte CLL-Diagnose gemäß dem International Workshop on CLL/SLL/B-cell PLL oder einer Variante davon (Kriterien der IWCLL oder der Weltgesundheitsorganisation [WHO]) und die Kriterien für eine Behandlung erfüllen oder eine Zytoreduktion für eine Stammzelltransplantation oder eine Alternative benötigen Zelltherapie; ODER
• Eine histologisch bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms (MCL) oder eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) de novo oder im Rahmen einer Transformation von einem indolenten Lymphom (einschließlich DLBCL, nicht anders angegeben) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation für die Diagnose von NHL; UND
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen CLL oder NHL erhalten haben, eine zusätzliche Behandlung benötigen und die Kriterien für eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung erfüllen; sie sind möglicherweise kein Kandidat für eine kurative Therapie; rezidivierende Erkrankung ist definiert als ein Patient, der zuvor eine vollständige Remission (CR) oder eine partielle Remission (PR) erreicht hat, aber nach einem Zeitraum von sechs oder mehr Monaten Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigt; Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als Fortschreiten innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Antileukämie- oder Antilymphomtherapie oder als Ansprechen von weniger als CR oder PR
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 haben
• Patienten mit NHL müssen vor Studieneintritt einen objektiven, dokumentierten Krankheitsnachweis haben
• Thrombozytenzahl >= 50.000/mm^3 ohne Beteiligung des Knochenmarks; Patienten mit Knochenmarkbeteiligung benötigen lediglich eine Thrombozytenzahl von 30.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/mm^3 ohne Beteiligung des Knochenmarks
• Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockroft-Gault-Gleichung = [140-Alter] * Masse [kg]/[72 * Kreatinin mg/dl) >= 30 ml/min
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x ULN
• Fortpflanzungsfähige Patientinnen und männliche Patienten mit fortpflanzungsfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, während der Studiendauer und für 2 Monate nach Abschluss ihrer letzten Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Studiendosis ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben; Patientinnen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder > 45 Jahre alt sind und seit > 2 Jahren keine Menstruation hatten, können auf einen Beta-HCG-Schwangerschaftstest verzichten
• Patienten, die Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-negativ sind und in der Vorgeschichte (< 6 Monate) eine intravenöse Immunglobulin (IVIG)-Therapie erhalten haben, sind geeignet; Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B (Oberflächenantigen oder Core-Antikörper positiv und PCR-positiv) müssen Lamivudin oder ein gleichwertiges Medikament während der Studientherapie und für ein Jahr nach Abschluss aller Therapien einnehmen; Patienten unter IVIG, die Core-Antikörper-positiv, aber PCR-negativ sind, sind nicht zur Prophylaxe verpflichtet
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten, die Folgendes erhalten haben:

  • Bestrahlung oder Chemotherapie = < 4 Wochen
  • Mitomycin C, Nitroharnstoffe oder Radioimmuntherapie = < 6 Wochen, oder
  • Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Kinase-Inhibitoren) = < 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (außer Patienten, die bereits Ibrutinib erhalten)
  • Palliative Steroide für krankheitsbedingte Symptome sind erlaubt, solange die Dosis auf ein Äquivalent von =< 10 mg oralem Prednison täglich an Tag 1 des Zyklus 1 reduziert wird
• Patienten, die sich einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben =< 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 oder eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung haben, sind ausgeschlossen
• Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, Patienten mit unkontrolliertem Erbrechen oder Durchfall oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen und/oder die Resorption im Dünndarm hemmen, wie z
• Patienten, die 20 % unter ihrem idealen Körpergewicht liegen
• Die Patienten dürfen keine systemische Antikoagulation mit Warfarin erhalten; Patienten müssen vor der Aufnahme 30 Tage lang Warfarin-frei sein; Patienten, die eine Antikoagulation mit einem anderen Wirkstoff als Warfarin benötigen, werden nicht ausgeschlossen, müssen jedoch vor der Aufnahme vom Hauptprüfarzt überprüft werden
• Da Ibrutinib weitgehend durch Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) metabolisiert wird, dürfen die Patienten keine fortgesetzte Therapie mit einem starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4/5 benötigen
• Patienten mit aktivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis B oder C
• Patienten mit sekundärer Malignität, die eine aktive systemische Therapie erfordern, die die Interpretation der Wirksamkeit oder Toxizität von Selinexor beeinträchtigt; (Hinweis: Patienten mit Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Brustkrebs, der eine Hormontherapie erfordert, oder lokalisiertem Prostatakrebs (Gleason-Score < 5 sind zulässig)
• Patienten mit aktiver bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an CLL oder Lymphom; (Patienten mit ZNS-CLL oder -Lymphom in der Vorgeschichte, die sich jetzt in Remission befinden, sind für die Studie geeignet)
• Patienten, die schwanger sind oder stillen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Selinexor behandelt wird
• Die Patienten müssen alle Toxizitäten von einer vorherigen Therapie oder Bestrahlung auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie) erholt haben.
• Die Patienten hatten möglicherweise keine größere Operation innerhalb von 10 Tagen nach der Einschreibung oder eine kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung; Beispiele für kleinere chirurgische Eingriffe sind Zahnchirurgie, Einsetzen eines Venenzugangsgeräts, Hautbiopsie oder Aspiration eines Gelenks; die Entscheidung, ob es sich um einen größeren oder kleineren Eingriff handelt, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit deutlich verminderter Sehschärfe