Selinexor og Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller aggressivt non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• En histologisk bekræftet diagnose af CLL ifølge International Workshop om CLL/SLL/B-celle PLL eller variant af disse (IWCLL eller World Health Organization [WHO] Criteria) og opfylder kriterier for behandling eller har behov for cytoreduktion til stamcelletransplantation eller alternativ celleterapi; ELLER
• En histologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom (MCL) eller diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) de novo eller i forbindelse med transformation fra et indolent lymfom (inklusive DLBCL ikke andet specificeret) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens kriterier for diagnose af NHL; OG
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for CLL eller NHL, have behov for yderligere behandling og opfylde kriterierne for recidiverende eller refraktær sygdom; de er muligvis ikke en kandidat til helbredende terapi; recidiverende sygdom defineres som en patient, der tidligere har opnået en fuldstændig remission (CR) eller en delvis remission (PR), men efter en periode på seks eller flere måneder viser tegn på sygdomsprogression; refraktær sygdom er defineret som progression inden for seks måneder efter den sidste anti-leukæmiske eller anti-lymfom behandling, eller ethvert respons mindre end en CR eller PR
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Patienter med NHL skal have objektive, dokumenterede sygdomsbeviser inden studiestart
• Blodpladetal >= 50.000/mm^3 i fravær af involvering af knoglemarv; patienter med knoglemarvsinvolvering kræver kun et trombocyttal på 30.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal >= 1000/mm^3 i fravær af knoglemarvspåvirkning
• Kreatininclearance (som beregnet ved Cockroft Gault-ligning = [140-alder] * masse [kg]/[72 * kreatinin mg/dL) >= 30 ml/min.
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 2,0 x ULN
• Kvindelige patienter, der er i stand til at reproducere, og mandlige patienter, der har partnere, der er i stand til at reproduktion, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 2 måneder efter afslutningen af ​​deres sidste behandling
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (HCG) graviditetstestresultat inden for 3 dage efter første undersøgelsesdosis; kvindelige patienter, der er kirurgisk steriliseret eller som er > 45 år og ikke har haft menstruation i > 2 år, kan få frafaldet beta-HCG graviditetstest
• Patienter, som er negative for hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR), og som har en nylig (< 6 måneder) historie med intravenøs immunglobulin (IVIG) behandling er kvalificerede; patienter med en anamnese med hepatitis B (overfladeantigen eller kerneantistofpositiv og PCR-positiv) skal tage lamivudin eller tilsvarende lægemiddel under undersøgelsesbehandlingen og i et år efter afslutning af al behandling; Patienter på IVIG, som er positive med kerneantistof, men PCR-negative, har ikke mandat til at tage profylakse
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der samtidig får andre forsøgsmidler

• Patienter, der har modtaget:

  • Stråling eller kemoterapi =< 4 uger
  • Mitomycin C, nitrourea eller radioimmunterapi =< 6 uger, eller
  • Immunterapi eller målrettet terapi (såsom kinasehæmmere) =< 2 uger før cyklus 1 dag 1 (undtagen patienter, der allerede tager ibrutinib)
  • Palliative steroider til sygdomsrelaterede symptomer er tilladt, så længe dosis nedtrappes til et ækvivalent på =< 10 mg oral prednison dagligt i cyklus 1 dag 1
• Patienter, der har gennemgået autolog eller allogen stamcelletransplantation =< 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller har aktiv graft-versus-host-sygdom er udelukket
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge kapsler, patienter med ukontrolleret opkastning eller diarré eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption såsom: malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen eller dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen
• Patienter, der er 20 % under deres ideelle kropsvægt
• Patienter må ikke få systemisk antikoagulering med warfarin; patienter skal have fri for warfarin i 30 dage før indskrivning; Patienter, som kræver antikoagulering med et andet middel end warfarin, vil ikke blive udelukket, men skal gennemgås af hovedinvestigatoren før indskrivning
• Da ibrutinib i vid udstrækning metaboliseres af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5), og patienter må ikke kræve fortsat behandling med en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4/5
• Patienter med aktivt humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C
• Patienter med sekundær malignitet, der kræver aktiv systemisk terapi, som vil interferere med fortolkningen af ​​selinexors effekt eller toksicitet; (Bemærk: patienter med basal- eller pladehudcarcinom, cervixcarcinom in situ, lokaliseret brystkræft, der kræver hormonbehandling eller lokaliseret prostatacancer (Gleason-score < 5 er tilladt)
• Patienter med aktiv involvering af det kendte centralnervesystem (CNS) af CLL eller lymfom; (patienter med en historie med CNS CLL eller lymfom nu i remission er berettiget til forsøget)
• Patienter, der er gravide eller ammer; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med selinexor
• Patienter skal have genfundet alle toksiciteter fra tidligere behandling eller stråling til grad 1 eller derunder (undtagen alopeci)
• Patienter har muligvis ikke fået foretaget en større operation inden for 10 dage efter tilmelding, eller mindre operation inden for 7 dage efter tilmelding; eksempler på mindre operationer omfatter tandkirurgi, indsættelse af en venøs adgangsanordning, hudbiopsi eller aspiration af et led; beslutningen om, hvorvidt en operation er større eller mindre, kan træffes efter den behandlende læges skøn
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter med markant nedsat synsstyrke