Selinexor et Ibrutinib dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ou de lymphome non hodgkinien agressif

Critère d'intégration:

• Un diagnostic histologiquement confirmé de LLC selon l'International Workshop on CLL/SLL/B-cell PLL ou une variante de ceux-ci (IWCLL ou World Health Organization [WHO] Criteria) et répond aux critères de traitement ou nécessite une cytoréduction pour une greffe de cellules souches ou une alternative thérapie cellulaire; OU
• Un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à cellules du manteau (LCM) ou de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) de novo ou dans le cadre de la transformation d'un lymphome indolent (y compris le DLBCL non spécifié) selon les critères de diagnostic de l'Organisation mondiale de la santé LNH ; ET
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LLC ou le LNH, avoir besoin d'un traitement supplémentaire et répondre aux critères d'une maladie récidivante ou réfractaire ; ils peuvent ne pas être candidats à une thérapie curative ; la maladie récidivante est définie comme un patient qui a déjà obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission partielle (RP), mais qui, après une période de six mois ou plus, présente des signes de progression de la maladie ; la maladie réfractaire est définie comme une progression dans les six mois suivant le dernier traitement anti-leucémique ou anti-lymphome, ou toute réponse inférieure à une RC ou une RP
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Les patients atteints de LNH doivent avoir des preuves objectives et documentées de la maladie avant l'entrée à l'étude
• Numération plaquettaire >= 50 000/mm^3 en l'absence d'atteinte médullaire ; les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse n'ont besoin que d'un nombre de plaquettes de 30 000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1000/mm^3 en l'absence d'atteinte de la moelle osseuse
• Clairance de la créatinine (telle que calculée par l'équation de Cockroft Gault = [140-âge] * masse [kg]/[72 * créatinine mg/dL) >= 30 ml/min
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 2,0 x LSN
• Les patientes capables de procréer et les patients masculins qui ont des partenaires capables de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace au cours de l'étude et pendant les 2 mois suivant la fin de leur dernier traitement.
• La femme en âge de procréer doit avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) dans les 3 jours suivant la première dose de l'étude ; les patientes qui sont stérilisées chirurgicalement ou qui ont > 45 ans et qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 2 ans peuvent se voir renoncer au test de grossesse bêta-HCG
• Les patients négatifs pour la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) de l'hépatite B qui ont des antécédents récents (< 6 mois) de traitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) sont éligibles ; les patients ayant des antécédents d'hépatite B (antigène de surface ou anticorps de base positif et PCR positif) doivent prendre de la lamivudine ou un médicament équivalent pendant le traitement à l'étude et pendant un an après la fin de tous les traitements ; les patients sous IgIV qui sont positifs pour les anticorps de base mais négatifs pour la PCR ne sont pas tenus de prendre une prophylaxie
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent simultanément d'autres agents expérimentaux

• Patients ayant reçu :

  • Radiothérapie ou chimiothérapie =< 4 semaines
  • Mitomycine C, nitrosureas, ou radio-immunothérapie =< 6 semaines, ou
  • Immunothérapie ou thérapie ciblée (telles que les inhibiteurs de kinase) = < 2 semaines avant le cycle 1 jour 1 (sauf les patients déjà sous ibrutinib)
  • Les stéroïdes palliatifs pour les symptômes liés à la maladie sont autorisés tant que la dose est réduite à un équivalent de =< 10 mg de prednisone orale par jour le cycle 1 jour 1
• Les patients qui ont subi une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques =< 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 ou qui ont une réaction active du greffon contre l'hôte sont exclus
• Patients incapables d'avaler des gélules, ceux souffrant de vomissements ou de diarrhée incontrôlés ou d'une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale et/ou inhibant l'absorption de l'intestin grêle, telle que : syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle ou maladie intestinale inflammatoire mal contrôlée affectant l'intestin grêle
• Patients dont le poids corporel est inférieur de 20 % à leur poids idéal
• Les patients ne doivent pas recevoir d'anticoagulation systémique avec de la warfarine ; les patients doivent être hors warfarine pendant 30 jours avant l'inscription ; les patients qui nécessitent une anticoagulation avec un agent autre que la warfarine ne seront pas exclus, mais doivent être examinés par l'investigateur principal avant l'inscription
• Étant donné que l'ibrutinib est largement métabolisé par le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4/5 (CYP3A4/5), les patients ne doivent pas nécessiter de traitement continu avec un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A4/5
• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif ou de l'hépatite B ou C
• Patients atteints d'une tumeur maligne secondaire nécessitant un traitement systémique actif qui interférera avec l'interprétation de l'efficacité ou de la toxicité du selinexor ; (Remarque : patientes atteintes d'un carcinome cutané basal ou épidermoïde, d'un carcinome cervical in situ, d'un cancer du sein localisé nécessitant une hormonothérapie ou d'un cancer localisé de la prostate (un score de Gleason < 5 est autorisé)
• Patients présentant une implication active connue du système nerveux central (SNC) dans la LLC ou le lymphome ; (les patients ayant des antécédents de LLC du SNC ou de lymphome actuellement en rémission sont éligibles pour l'essai)
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par selinexor
• Les patients doivent avoir récupéré toutes les toxicités d'un traitement ou d'une radiothérapie antérieurs au grade 1 ou moins (à l'exclusion de l'alopécie)
• Les patients peuvent ne pas avoir subi de chirurgie majeure dans les 10 jours suivant l'inscription ou de chirurgie mineure dans les 7 jours suivant l'inscription ; des exemples de chirurgie mineure comprennent la chirurgie dentaire, l'insertion d'un dispositif d'accès veineux, la biopsie cutanée ou l'aspiration d'une articulation ; la décision de savoir si une intervention chirurgicale est majeure ou mineure peut être prise à la discrétion du médecin traitant
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Patients avec une acuité visuelle nettement diminuée