Nivolumab 联合白蛋白结合型紫杉醇加或减去吉西他滨治疗胰腺癌、白蛋白结合型紫杉醇/卡铂治疗 IIIB/IV 期非小细胞肺癌或白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性转移性乳腺癌的安全性研究
Nivolumab (Bms-936558) 联合 Nab-紫杉醇加或减吉西他滨治疗胰腺癌、Nab-紫杉醇/卡铂治疗 Iiib/iv 期非小细胞肺癌或Nab-紫杉醇治疗转移性乳腺癌
研究概览
详细说明
这将是在胰腺癌、NSCLC 和 mBC 中，在 nivolumab 之前和/或与 nivolumab 联合使用的白蛋白结合型紫杉醇化疗方案的 1 期、开放标签、多中心、安全性研究。 这是一项六臂研究，针对每种肿瘤类型/适应症评估两个治疗臂：
胰腺癌，既往接受过 1 次全身化疗（A 组，仅第 1 部分）；并且随后没有针对局部晚期或转移性疾病的既往化疗、手术或放疗（A 组，第 2 部分和 B 组）：
- Panc Ca Arm A：白蛋白结合型紫杉醇与 nivolumab 从第 1 周期开始。
- Panc Ca Arm B：nab-紫杉醇/吉西他滨与 nivolumab 从第 1 周期开始。
IIIB 期或 IV 期非小细胞肺癌，既往未对转移性疾病进行化疗且不适合进行根治性手术或放疗：
- NSCLC C 组：nab-紫杉醇/卡铂 x 4 个周期，从第 1 个周期开始使用 nivolumab，并从第 5 个周期开始继续作为单一疗法。
- NSCLC D 组：nab-紫杉醇/卡铂 x 4 个周期，从第 3 个周期开始使用 nivolumab，并从第 5 个周期开始继续作为单一疗法
HER2 阴性复发性转移性乳腺癌在先前的 mBC 治疗方案后，包括蒽环类药物，除非临床禁忌：
- mBC E 组：从第 3 周期开始，每周使用白蛋白结合型紫杉醇和纳武单抗。
- mBC Arm F：从第 3 周期开始，每周 3 次使用纳武单抗的白蛋白结合型紫杉醇。每个治疗组的招募将分两个连续部分进行，以便在第 2 部分扩展治疗组之前评估第 1 部分中的 DLT。
第1部分：
第 1 部分将评估纳武单抗剂量与白蛋白结合型紫杉醇方案在每个治疗组中的剂量限制毒性 (DLT)。
符合进入标准的受试者将根据上述肿瘤类型和适应症分配到相应的治疗组。 Panc Ca Arms A 和 B，以及 NSCLC Arms C 和 D，将在第 1 部分中依次注册。 nivolumab 与 nabpaclitaxel 联合使用（不含吉西他滨）的安全性将首先在 A 组中在接受过一种针对局部晚期或转移性疾病的既往全身化疗方案的受试者中进行评估。 如果根据 DLT 标准，Panc Ca Arm A 被认为是安全的，则 Panc Ca Arm B 可以开始在第 1 部分中招募受试者。 同样，在 NSCLC Arm C 被认为可以安全地扩展到第 2 部分之后，NSCLC Arm D 将开始参加第 1 部分。但是，即使 Arm C 不会继续第 2 部分，如果数据的全部来自 Arm C 的数据以及该研究和其他 NSCLC 研究的新数据支持了这一决定。 与 Panc Ca 和 NSCLC 臂不同，两个 mBC 臂（臂 E 和 F）将同时启动。 每当两个治疗组都在招募时，受试者将在肿瘤类型/适应症的治疗组之间随机分配。 IRT 系统将用于确保受试者的集中随机分配。
第2部分：
在每种肿瘤类型/适应症中被认为安全的治疗组可以使用 RP2D 扩展，另外有大约 14 名受试者（以达到总共 20 名纳武利尤单抗治疗的受试者），以进一步评估安全性和耐受性，以及探索抗肿瘤活性拟议的方案。 由于胰腺组的主要人群是之前没有接受过化疗、手术或放疗的受试者，因此 Panc Ca 组 A 的第 2 部分的招募将继续进行，直到 20 名此类受试者接受了至少一剂纳武单抗治疗。 此外，在第 1 部分和第 2 部分中，每个 mBC 组（E 和 F）将招募至少 9 名在 RP2D 接受治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC) 受试者。
对于第 1 部分和第 2 部分，受试者可以继续接受他们指定的治疗方案，直到实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 定义的进展或直到不可接受的毒性。 然而，在 NSCLC 组中，双联化疗仅进行 4 个周期；此后，nivolumab 将作为单一疗法给予。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Sacramento、California、美国、95817
- UC Davis Cancer Center
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Santa Monica、California、美国、90404
- University of California Los Angeles
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale Cancer Center
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute University of South Florida
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University-NMDTI
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Dana-Farber / Harvard Cancer Institute
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Morristown、New Jersey、美国、79062
- Regional Care Cancer Centers NJ
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28204
- Levine Cancer Institute
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45242
- Oncology Hematology Care, Inc.
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennslyvania
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Seattle Cancer Center Alliance
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 受试者是男性或女性，在签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁。
在上述参数范围内，受试者已在目标受试者人群中确诊为晚期不可切除实体瘤：
胰腺癌
-受试者具有明确的组织学或细胞学证实的胰腺局部晚期或转移性腺癌。 患有胰岛细胞肿瘤的受试者被排除在外。
- nab-紫杉醇和纳武单抗：受试者必须接受过 1 次针对局部晚期或转移性疾病的全身化疗方案。
- nab-紫杉醇 + Nivolumab 和 nab-紫杉醇、吉西他滨和 Nivolumab：受试者之前必须没有接受过全身化疗或研究治疗胰腺癌，包括新辅助或辅助治疗，但作为放射增敏剂进行的先前治疗除外在辅助治疗中与放疗同时进行。 在这种情况下，自最后一次剂量完成后必须经过 ≥ 6 个月，并且可能不存在挥之不去的毒性。 转移性疾病的初步诊断必须在研究随机分组前 ≤ 6 周内发生。
非小细胞肺癌 (NSCLC)：
-受试者具有明确的组织学或细胞学证实的 IIIB 或 IV 期非小细胞肺癌。
- 受试者之前必须没有接受过用于治疗转移性疾病的化学疗法或研究性疗法。 允许进行辅助、新辅助化疗或化放疗，前提是在随机分组前 12 个月以上完成了细胞毒性化疗，并且在这 12 个月内没有疾病复发或进展。
转移性乳腺癌：人表皮生长因子受体 2 - 阴性 (HER2(-)) 复发性转移性乳腺癌：
- 受试者经组织学或细胞学确诊为 HER2(-) 转移性乳腺癌。
- 无论先前的靶向治疗（例如， 依维莫司、palbociclib 或拉帕替尼）、生物制剂（例如 曲妥珠单抗）或激素治疗（例如。 芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂或雌激素受体下调剂）。
- 如果受试者已接受溶剂型紫杉醇 (TAXOL) 或多西他赛作为辅助化疗，则受试者在完成上述治疗后 12 个月内不得复发乳腺癌。
- 研究者评估的单一药物白蛋白结合型紫杉醇的合适候选者。
3. 根据 RECIST 1.1，受试者患有可测量的疾病。 4. 福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤样本在获得受试者同意前 90 天内收集或受试者有可活检的转移病灶并愿意接受活检。
5. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
6.受试者5年内无其他恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌、宫颈上皮内瘤变或原位宫颈癌或前列腺癌的偶然组织学发现（TNM分期T1a或T1b）除外；所有治疗应在签署 ICF 前 6 个月完成。
7. 受试者在筛选时具有以下实验室值：
- 白细胞 ≥ 2000/uL，
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，
- 血红蛋白 (Hgb) ≥ 90 克/升，
- 血小板 (plt) ≥ 100 x 109/L,
- 钾在正常范围内，或可通过补充剂纠正，
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或 ≤ 3.0 x ULN（如果存在肝肿瘤），
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特患者除外，他们的血清胆红素可能 < 3.0 x ULN），
- 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或 24 小时清除率 ≥ 60 mL/min，
正常凝血 [凝血酶原时间和部分凝血活酶时间在正常范围内 (±15%)]。
8. 受试者静息时脉搏血氧饱和度基线氧饱和度≥ 92%。
9. 有生育能力的女性（定义为性成熟女性，她：1）未接受过子宫切除术（手术切除子宫）或双侧卵巢切除术（手术切除双侧卵巢），或 2) 未接受过子宫切除术自然绝经至少连续 24 个月（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）必须：
A。书面同意在整个研究期间（在研究治疗期间不中断）以及随后的 23 周 5 个月内使用两种形式的医生批准的避孕措施。
b.在筛选时和任何 IP 开始前 24 小时的血清妊娠试验结果为阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的 β hCG），并同意在研究过程中和结束后进行持续妊娠试验研究治疗。
10. 男性受试者书面同意在参与研究期间与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触期间、剂量中断期间以及停用 IP 后 7 个月内使用避孕套，即使他已成功进行了输精管结扎术。
11. 受试者或其合法授权代表或监护人在进行任何与研究相关的评估/程序之前了解并自愿签署知情同意书（第 6 节中注明的情况除外）。
12. 受试者能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
排除标准：
- 受试者对任何研究药物或其赋形剂有过敏或超敏反应史。
- 受试者之前接受过 T 细胞免疫调节抗体治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 或抗 PD-L1。
- 受试者有症状性脑转移、脊髓受压或因破坏性肿块受压导致的顽固性背痛。
- 受试者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、硬皮病、结节性多动脉炎或自身免疫性肝炎。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。
- 受试者目前正在接受或需要使用免疫抑制剂或免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇治疗（除非用于治疗与药物相关的不良事件）。局部、眼部、关节内、鼻内、吸入性皮质类固醇（全身吸收最小）和一些用途根据第 9.1 节，允许使用全身性皮质类固醇。
- 受试者在随机化/注册时有任何≥ NCI CTCAE（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准）2 级的周围神经病变。
- 受试者有间质性肺病史、缓慢进行性呼吸困难和干咳、结节病、矽肺、特发性肺纤维化、肺过敏性肺炎或多种过敏史。 任何可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的肺部疾病。
- 受试者具有高心血管风险，包括但不限于最近的冠状动脉支架术或过去一年中的心肌梗塞。
- 受试者患有不稳定型心绞痛、严重心律失常或纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭。
- 受试者有外周动脉疾病史（例如，跛行、Leo Buerger 病）。
- 受试者在研究治疗前 4 周内接受过除诊断性手术外的大手术。
- 受试者已知患有急性或慢性胰腺炎。
- 受试者有持续性腹泻、吸收不良或已知的亚急性肠梗阻 ≥ NCI CTCAE 2 级，尽管进行了医疗管理。
- 受试者患有需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
- 受试者有任何人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的获得性免疫缺陷病 (AIDS) 检测呈阳性的历史。
- 受试者患有活动性乙型或丙型肝炎。如果认为感染已清除，则有肝炎病史的受试者可能符合条件，即乙肝的核心 Ab+、表面 Ab+、表面 Ag- 和丙肝的 Ab+/DNA-。
- 受试者怀孕或哺乳。 女性不得在完成研究参与后 5 个月内进行母乳喂养。
- 受试者目前正在参加涉及实验疗法和/或治疗设备或研究药物的管理的任何其他临床方案或研究试验。
- 受试者目前正在使用或在 6 个月内使用非法药物。
- 受试者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止受试者参与研究。
- 受试者有任何状况，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中。
- 受试者有任何混淆解释研究数据能力的情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：nab-紫杉醇和 Nivolumab 在胰腺癌中的应用
在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天使用白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2，在第 1 天和第 15 天使用纳武单抗。
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实验性的：nab-紫杉醇、吉西他滨和纳武单抗治疗胰腺癌
在第 1、8 和 15 天使用白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2，在第 1、8 和 15 天使用吉西他滨 1000 mg/m2，在每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天使用纳武单抗。
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实验性的：Nab-紫杉醇、卡铂和纳武单抗第 1 周期治疗 NSCLC
在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天给予 nab-紫杉醇 100 mg/m2，在第 1 天给予卡铂 AUC 6（仅限第 1 至 4 周期）；在第 1 周期开始的每个 21 天周期的第 15 天使用纳武单抗。
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实验性的：Nab-紫杉醇、卡铂和纳武单抗第 3 周期治疗 NSCLC
在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天给予 nab-紫杉醇 100 mg/m2，在第 1 天给予卡铂 AUC 6（仅限第 1 至 4 周期）；在第 3 周期开始的每个 21 天周期的第 15 天使用纳武单抗。
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其他名称：
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实验性的：MBC 中的白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 和纳武单抗
在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天给予白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2，从第 3 周期开始在第 1 天和第 15 天给予纳武单抗。
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其他名称：
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实验性的：MBC 中的白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m2 和纳武单抗
nab-紫杉醇 260 mg/m2 在每个 21 天周期的第 1 天，加上从第 3 个周期开始的第 15 天的纳武单抗。
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其他名称：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估每种组合方案的剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：24个月
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第 1 部分中每个治疗组中具有剂量限制毒性的受试者数量。
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24个月
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评估白蛋白结合型紫杉醇/纳武单抗联合方案的安全性
大体时间：44个月
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在研究期间出现 3 级或 4 级治疗突发不良事件 (TEAE) 或因 TEAE 导致治疗中断的受试者百分比
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44个月
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3 或 4 年级 TEAE
大体时间：44个月
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在研究期间出现 3 级或 4 级 TEAE 或因 TEAE 而停止治疗的受试者百分比。
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44个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗紧急不良事件
大体时间：44个月
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导致剂量减少、延迟、中断或治疗中断的 TEAE
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44个月
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无进展生存期
大体时间：44个月
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无进展生存期，定义为从任何 IP 的首次剂量日期到疾病进展或死亡（任何原因）日期或分析数据截止日期之前的时间。
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44个月
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总生存期
大体时间：44个月
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总生存期定义为任何 IP 的首次剂量与死亡之间的时间。
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44个月
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疾病控制率
大体时间：44 个月
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疾病控制率被定义为由研究者根据 RECIST 1.1 指南确定的具有放射学评估的完全反应、部分反应或稳定疾病的受试者的百分比。
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44 个月
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总体反应率
大体时间：44 个月
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总体反应率定义为研究者根据 RECIST 1.1 指南确定放射学评估完全或部分反应的受试者百分比。
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44 个月
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反应持续时间
大体时间：44 个月
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根据 RECIST 1.1 指南，从满足完全缓解或部分缓解（以先记录者为准）的测量标准开始，到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期（作为参考进行性疾病是自治疗开始以来记录的最小测量值）。
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44 个月
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 研究主任：Chrystal Louis、Celgene Corporation
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- ABI-007-ST-001
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