Studie bezpečnosti nivolumabu s Nab-Paclitaxel Plus nebo Minus Gemcitabin u rakoviny slinivky břišní, Nab-Paclitaxel / Karboplatina ve stadiu IIIB/IV nemalobuněčného karcinomu plic nebo Nab-Paclitaxel u recidivujícího metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je muž nebo žena, ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. Subjekt má potvrzenou diagnózu pokročilých neresekabilních solidních nádorů v cílové populaci subjektů v uvedených parametrech:

   1. Rakovina slinivky

      - Subjekt má definitivně histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom pankreatu. Subjekty s neoplazmy z buněk ostrůvků jsou vyloučeny.

      • nab-Paclitaxel a nivolumab: Subjekty musely dostat 1 předchozí režim systémové chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
   2. nab-Paclitaxel + nivolumab a nab-paclitaxel, gemcitabin a nivolumab: Subjekty nesměly podstoupit žádnou předchozí systémovou chemoterapii nebo hodnocenou terapii pro léčbu adenokarcinomu pankreatu, včetně neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie, s výjimkou předchozí léčby podávané jako radiosenzibilizátor současně s radioterapií v adjuvantní léčbě. V tomto případě musí od dokončení poslední dávky uplynout ≥ 6 měsíců a nesmí být přítomna žádná přetrvávající toxicita. K počáteční diagnóze metastatického onemocnění muselo dojít ≤ 6 týdnů před randomizací ve studii.

3. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):

   - Subjekt má definitivně histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIB nebo IV NSCLC.

4. Subjekty nesměly podstoupit žádnou předchozí chemoterapii nebo testovanou terapii pro léčbu metastatického onemocnění. Adjuvantní, neoadjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie je povolena za předpokladu, že cytotoxická chemoterapie byla dokončena > 12 měsíců před randomizací, bez recidivy nebo progrese onemocnění během těchto 12 měsíců.

5. Metastatický karcinom prsu: Receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 - negativní (HER2(-)) recidivující metastatický karcinom prsu:

   • Subjekt má definitivní histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HER2(-) metastatického karcinomu prsu.
   • Subjekt dostal nula až jeden předchozí režim cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění, bez ohledu na předchozí cílenou terapii (např. everolimus, palbociklib nebo lapatinib), biologické (např. trastuzumab) nebo hormonální terapie (např. inhibitory aromatázy, selektivní modulátory estrogenových receptorů nebo down-regulátory estrogenových receptorů).
   • Pokud subjekt dostal paclitaxel na bázi rozpouštědla (TAXOL) nebo docetaxel jako adjuvantní chemoterapii, nesmí u subjektu dojít k relapsu rakoviny prsu během 12 měsíců od dokončení uvedené terapie.
   • Vhodný kandidát pro jediné činidlo nab-paclitaxel podle hodnocení výzkumníka.

3. Subjekt má měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1. 4. Archivní vzorek nádoru fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu odebraný během 90 dnů před souhlasem subjektu, nebo má subjekt biopsiischopné metastatické léze a je ochoten podstoupit biopsii.

5. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Subjekt nemá během 5 let žádnou jinou malignitu, kromě nemelanomové rakoviny kůže, cervikální intraepiteliální neoplazie nebo in situ cervikálního karcinomu nebo náhodného histologického nálezu rakoviny prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b); veškerá léčba by měla být dokončena 6 měsíců před podepsáním ICF.

7. Subjekt má při screeningu následující laboratorní hodnoty:

- WBC ≥ 2000/ul,

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l,
• Krevní destičky (plt) ≥ 100 x 109/l,
• Draslík v normálním rozmezí nebo upravitelný suplementy,
• aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3,0 x ULN, pokud je přítomen nádor jater,
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou, kteří mohou mít sérový bilirubin < 3,0 x ULN),
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 60 ml/min,

• Normální koagulace [protrombinový čas a parciální tromboplastinový čas v normálních mezích (±15%)].

  8. Subjekt má klidovou základní saturaci kyslíkem při pulzní oxymetrii ≥ 92 % v klidu.

  9. Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo 2) neprodělala přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měl menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců) musí:

  A. Souhlasíte písemně s používáním dvou forem lékařem schválené antikoncepce po celou dobu studie (bez přerušení během studijní léčby) a následně po dobu 23 týdnů5 měsíců.

  b. mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky β hCG) při screeningu a 24 hodin před začátkem jakékoli IP a souhlasit s průběžným těhotenským testem v průběhu studie a po jejím skončení studijní terapie.

  10. Muži písemně souhlasí s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 7 měsíců po ukončení IP, i když podstoupili úspěšnou vazektomii.

  11. Subjekt nebo jeho zákonně zmocněný zástupce nebo opatrovník rozumí a dobrovolně podepisuje dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií (s výjimkou případů uvedených v části 6).

  12. Subjekt je schopen dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má v anamnéze alergii nebo přecitlivělost na jakákoli studovaná léčiva nebo jejich pomocné látky.
2. Subjekt měl předchozí terapii protilátkami modulujícími imunitu T-buněk, včetně anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
3. Subjekt má symptomatické mozkové metastázy, kompresi míchy nebo nezvladatelnou bolest zad v důsledku stlačení destruktivní hmoty.
4. Subjekt má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erythematodes, Hashimotovy tyreoiditidy, sklerodermie, polyarteritis nodosa nebo autoimunitní hepatitidy. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
5. Subjekt v současné době dostává nebo vyžaduje léčbu imunosupresivy nebo imunosupresivními dávkami systémových kortikosteroidů (pokud se nepoužívají k léčbě nežádoucích účinků souvisejících s léky). Lokální, oční, intraartikulární, intranazální, inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) a některá použití systémových kortikosteroidů je povoleno podle bodu 9.1.
6. Subjekt má jakoukoli periferní neuropatii ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) stupeň 2 při randomizaci/zařazení.
7. Subjekt má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, v anamnéze pomalu progredující dušnost a neproduktivní kašel, sarkoidózu, silikózu, idiopatickou plicní fibrózu, plicní hypersenzitivní pneumonitidu nebo mnohočetné alergie. Jakékoli plicní onemocnění, které může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky.
8. Subjekt má vysoké kardiovaskulární riziko, včetně, ale bez omezení, nedávného koronárního stentování nebo infarktu myokardu v posledním roce.
9. Subjekt má nestabilní anginu pectoris, významnou srdeční arytmii nebo městnavé srdeční selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association.
10. Subjekt má v anamnéze onemocnění periferních tepen (např. klaudikace, Leo Buergerova choroba).
11. Subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický chirurgický zákrok, během 4 týdnů před léčbou ve studii.
12. Subjekt má známou akutní nebo chronickou pankreatitidu.
13. Subjekt má přetrvávající průjem, malabsorpci nebo známou subakutní střevní obstrukci ≥ NCI CTCAE stupeň 2, a to navzdory lékařské péči.
14. Subjekt má aktivní, nekontrolovanou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekci vyžadující systémovou terapii.
15. Subjekt měl v minulosti pozitivní testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známou poruchu získané imunodeficience (AIDS).
16. Subjekt má aktivní hepatitidu B nebo C. Subjekt s hepatitidou v anamnéze může být způsobilý, pokud je infekce považována za vyléčenou, tj. jádro Ab+, povrchové Ab+, povrchové Ag- pro hep B a Ab+/DNA- pro hep C.
17. Subjekt je těhotný nebo kojí. Ženy nesmí kojit dříve než 5 měsíců po ukončení účasti ve studii.
18. Subjekt je v současné době zařazen do jakéhokoli jiného klinického protokolu nebo výzkumné studie, která zahrnuje podávání experimentální terapie a/nebo terapeutických zařízení nebo zkoumaného léku.
19. Subjekt v současné době užívá nelegální drogy nebo je užívá do 6 měsíců.
20. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
21. Subjekt má jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který ho vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl podílet na studii.
22. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.