Studio sulla sicurezza di nivolumab con Nab-Paclitaxel Plus o Minus Gemcitabina nel carcinoma pancreatico, Nab-Paclitaxel/carboplatino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB/IV o Nab-Paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina, ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

2. Il soggetto ha una diagnosi confermata di tumori solidi avanzati non resecabili nella popolazione di soggetti target entro i parametri menzionati:

   1. Tumore del pancreas

      - Il soggetto ha un adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Sono esclusi i soggetti con neoplasie delle cellule insulari.

      • nab-Paclitaxel e Nivolumab: i soggetti devono aver ricevuto 1 precedente regime di chemioterapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica.
   2. nab-Paclitaxel + Nivolumab e nab-paclitaxel, Gemcitabina e Nivolumab: i soggetti non devono aver ricevuto alcuna precedente chemioterapia sistemica o terapia sperimentale per il trattamento dell'adenocarcinoma pancreatico, inclusa la terapia neo-adiuvante o adiuvante, ad eccezione del precedente trattamento somministrato come radiosensibilizzante in concomitanza con la radioterapia nel setting adiuvante. In questo caso, devono essere trascorsi ≥ 6 mesi dal completamento dell'ultima dose e non possono essere presenti tossicità persistenti. La diagnosi iniziale di malattia metastatica deve essersi verificata ≤ 6 settimane prima della randomizzazione nello studio.

3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC):

   - Il soggetto ha un NSCLC di stadio IIIB o IV definitivamente confermato istologicamente o citologicamente.

4. I soggetti non devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia o terapia sperimentale per il trattamento della malattia metastatica. La chemioterapia adiuvante, neo-adiuvante o la chemioradioterapia è consentita a condizione che la chemioterapia citotossica sia stata completata > 12 mesi prima della randomizzazione, senza recidiva o progressione della malattia durante quei 12 mesi.

5. Cancro al seno metastatico: Recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 - negativo (HER2(-)) Cancro al seno metastatico ricorrente:

   • - Il soggetto ha una diagnosi definitiva confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma mammario metastatico HER2(-).
   • Il soggetto ha ricevuto da zero a uno precedente regime di chemioterapia citotossica per malattia metastatica, indipendentemente dalla precedente terapia mirata (ad es. everolimus, palbociclib o lapatinib), biologici (es. trastuzumab) o terapia ormonale (es. inibitori dell'aromatasi, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni o down-regolatori del recettore degli estrogeni).
   • Se il soggetto ha ricevuto paclitaxel a base di solvente (TAXOL) o docetaxel come chemioterapia adiuvante, il soggetto non deve avere recidiva di carcinoma mammario entro 12 mesi dal completamento di detta terapia.
   • Candidato idoneo per il singolo agente nab-paclitaxel come valutato dallo sperimentatore.

3. Il soggetto ha una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. 4. Campione di tumore archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina raccolto entro 90 giorni prima del consenso del soggetto disponibile o il soggetto ha una lesione metastatica biopsiabile ed è disposto a sottoporsi a biopsia.

5. Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

6. Il soggetto non ha altri tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, della neoplasia intraepiteliale cervicale o del cancro cervicale in situ o del reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio TNM di T1a o T1b); tutti i trattamenti dei quali avrebbero dovuto essere completati 6 mesi prima della firma dell'ICF.

7. Il soggetto ha i seguenti valori di laboratorio allo screening:

- GB ≥ 2000/uL,

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
• Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L,
• Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L,
• Potassio nella norma, o correggibile con integratori,
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3,0 x ULN se è presente un tumore al fegato,
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina sierica < 3,0 x ULN),
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance delle 24 ore ≥ 60 mL/min,

• Coagulazione normale [tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale entro limiti normali (±15%)].

  8. Il soggetto ha una saturazione di ossigeno basale a riposo mediante pulsossimetria di ≥ 92% a riposo.

  9. Donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che: 1) non sono state sottoposte a isterectomia (asportazione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (asportazione chirurgica di entrambe le ovaie) o, 2) non sono state naturalmente in postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi) deve:

  UN. Accettare per iscritto di utilizzare due forme di contraccezione approvate dal medico durante lo studio (senza interruzioni durante il trattamento in studio) e successivamente per 23 settimane5 mesi.

  B. Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di β hCG) allo screening e 24 ore prima dell'inizio di qualsiasi IP e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio.

  10. I soggetti di sesso maschile accettano per iscritto di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 7 mesi dopo l'interruzione dell'IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

  11. Il soggetto o il suo rappresentante o tutore legalmente autorizzato comprende e firma volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio (ad eccezione di quanto indicato nella Sezione 6).

  12. Il soggetto è in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha una storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti.
2. Il soggetto ha avuto una precedente terapia con anticorpi immunomodulanti delle cellule T, inclusi anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
3. Il soggetto presenta metastasi cerebrali sintomatiche, compressione del midollo spinale o mal di schiena intrattabile dovuto alla compressione della massa distruttiva.
4. - Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusi lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimotos, sclerodermia, poliarterite nodosa o epatite autoimmune. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
5. Il soggetto sta attualmente ricevendo o richiede un trattamento con agenti immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (a meno che non siano utilizzati per il trattamento di eventi avversi correlati al farmaco). Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali, per inalazione (con assorbimento sistemico minimo) e alcuni usi di corticosteroidi sistemici sono consentiti come da Sezione 9.1.
6. Il soggetto ha una neuropatia periferica ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grado 2 al momento della randomizzazione/arruolamento.
7. - Il soggetto ha una storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple. Qualsiasi malattia polmonare che possa interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
8. Il soggetto ha un alto rischio cardiovascolare, incluso, ma non limitato a, recente impianto di stent coronarico o infarto del miocardio nell'ultimo anno.
9. Il soggetto ha angina instabile, un'aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association.
10. Il soggetto ha una storia di malattia delle arterie periferiche (ad es. claudicatio, malattia di Leo Buerger).
11. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, diverso dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del trattamento nello studio.
12. Il soggetto ha una pancreatite acuta o cronica nota.
13. Il soggetto ha diarrea persistente, malassorbimento o ostruzione intestinale subacuta nota ≥ NCI CTCAE Grado 2, nonostante la gestione medica.
14. Il soggetto ha una o più infezioni batteriche, virali o fungine attive e non controllate che richiedono una terapia sistemica.
15. Il soggetto ha una storia di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o disturbo da immunodeficienza acquisita noto (AIDS).
16. Il soggetto ha l'epatite B o C attiva. Il soggetto con epatite nell'anamnesi può essere idoneo se l'infezione è considerata eliminata, cioè Ab+ core, Ab+ superficie, Ag- superficie per epatite B e Ab+/DNA- per epatite C.
17. Il soggetto è incinta o sta allattando. Le donne non devono allattare al seno fino a 5 mesi dopo il completamento della partecipazione allo studio..
18. Il soggetto è attualmente arruolato in qualsiasi altro protocollo clinico o studio sperimentale che preveda la somministrazione di terapia sperimentale e/o dispositivi terapeutici o farmaco sperimentale.
19. Il soggetto sta attualmente utilizzando o utilizza entro 6 mesi droghe illecite.
20. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
21. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
22. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.