Estudio de seguridad de nivolumab con nab-paclitaxel más o menos gemcitabina en cáncer de páncreas, nab-paclitaxel/carboplatino en cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV o nab-paclitaxel en cáncer de mama metastásico recurrente

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer, ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

2. El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de tumores sólidos irresecables avanzados en la población de sujetos objetivo dentro de los parámetros mencionados:

   1. Cáncer de páncreas

      - El sujeto tiene un adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Se excluyen los sujetos con neoplasias de células de los islotes.

      • nab-paclitaxel y nivolumab: los sujetos deben haber recibido 1 régimen previo de quimioterapia sistémica para enfermedad metastásica o localmente avanzada.
   2. nab-paclitaxel + nivolumab y nab-paclitaxel, gemcitabina y nivolumab: los sujetos no deben haber recibido quimioterapia sistémica previa o terapia de investigación para el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas, incluida la terapia neoadyuvante o adyuvante, con la excepción del tratamiento previo administrado como radiosensibilizador concomitante con radioterapia en el entorno adyuvante. En este caso, deben haber transcurrido ≥ 6 meses desde que se completó la última dosis y no pueden presentarse toxicidades persistentes. El diagnóstico inicial de enfermedad metastásica debe haber ocurrido ≤ 6 semanas antes de la aleatorización en el estudio.

3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC):

   - El sujeto tiene CPCNP en estadio IIIB o IV confirmado histológica o citológicamente.

4. Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia o terapia de investigación previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica. Se permite la quimioterapia adyuvante, neoadyuvante o quimiorradioterapia siempre que la quimioterapia citotóxica se haya completado > 12 meses antes de la aleatorización, sin recurrencia o progresión de la enfermedad durante esos 12 meses.

5. Cáncer de mama metastásico: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano - negativo (HER2(-)) Cáncer de mama metastásico recurrente:

   • El sujeto tiene un diagnóstico definitivo confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama metastásico HER2(-).
   • El sujeto ha recibido de cero a un régimen previo de quimioterapia citotóxica para la enfermedad metastásica, independientemente de la terapia dirigida previa (p. everolimus, palbociclib o lapatinib), biológicos (ej. trastuzumab) o tratamiento de terapia hormonal (ej. inhibidores de la aromatasa, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o reguladores a la baja de los receptores de estrógenos).
   • Si el sujeto ha recibido paclitaxel a base de solvente (TAXOL) o docetaxel como quimioterapia adyuvante, el sujeto no debe haber recaído con cáncer de mama dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de dicha terapia.
   • Candidato adecuado para nab-paclitaxel como agente único según la evaluación del investigador.

3. El sujeto tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1. 4. Muestra de tumor incluida en parafina y fijada con formol de archivo recolectada dentro de los 90 días anteriores a la disponibilidad del consentimiento del sujeto o el sujeto tiene una lesión metastásica biopsiable y está dispuesto a someterse a una biopsia.

5. El sujeto tiene un estado funcional de 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

6. El sujeto no tiene otra neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma, neoplasia intraepitelial cervical o cáncer cervical in situ o hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa TNM de T1a o T1b); todos los tratamientos debieron haber sido completados 6 meses antes de firmar ICF.

7. El sujeto tiene los siguientes valores de laboratorio en la selección:

- glóbulos blancos ≥ 2000/ul,

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L,
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L,
• Potasio dentro del rango normal, o corregible con suplementos,
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 3,0 x ULN si hay tumor hepático presente,
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (excepto en sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina sérica < 3,0 x ULN),
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de 24 horas ≥ 60 ml/min,

• Coagulación normal [tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial dentro de los límites normales (±15%)].

  8. El sujeto tiene una saturación de oxígeno basal en reposo por oximetría de pulso de ≥ 92 % en reposo.

  9. Mujeres en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o, 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores) debe:

  a. Aceptar por escrito el uso de dos formas de anticoncepción aprobadas por un médico durante todo el estudio (sin interrupciones durante el tratamiento del estudio) y posteriormente durante 23 semanas y 5 meses.

  b. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β hCG) en la selección y 24 horas antes del comienzo de cualquier IP y estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el transcurso del estudio y después de su finalización. de la terapia de estudio.

  10. Los sujetos masculinos aceptan por escrito usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 7 meses posteriores a la interrupción de la IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

  11. El sujeto o su representante o tutor legalmente autorizado comprende y firma voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio (excepto como se indica en la Sección 6).

  12. El sujeto puede cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes.
2. El sujeto ha recibido terapia previa con anticuerpos inmunomoduladores de células T, incluidos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
3. El sujeto tiene metástasis cerebrales sintomáticas, compresión de la médula espinal o dolor de espalda intratable debido a la compresión de una masa destructiva.
4. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que incluye lupus eritematodo sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerodermia, poliarteritis nodosa o hepatitis autoinmune. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. El sujeto actualmente recibe o requiere tratamiento con agentes inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (a menos que se usen para tratar eventos adversos relacionados con el medicamento). Corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales, inhalados (con absorción sistémica mínima) y algunos usos de corticosteroides sistémicos están permitidos según la Sección 9.1.
6. El sujeto tiene cualquier neuropatía periférica ≥ NCI CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer) Grado 2 en la aleatorización/inscripción.
7. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples. Cualquier enfermedad pulmonar que pueda interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
8. El sujeto tiene un alto riesgo cardiovascular, que incluye, entre otros, colocación de stent coronario reciente o infarto de miocardio en el último año.
9. El sujeto tiene angina inestable, una arritmia cardíaca significativa o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association.
10. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad arterial periférica (p. ej., claudicación, enfermedad de Leo Buerger).
11. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento en estudio.
12. El sujeto tiene pancreatitis aguda o crónica conocida.
13. El sujeto tiene diarrea persistente, malabsorción u obstrucción intestinal subaguda conocida ≥ NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico.
14. El sujeto tiene infecciones bacterianas, víricas o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
15. El sujeto tiene antecedentes de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o trastorno de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
16. El sujeto tiene hepatitis B o C activa. El sujeto con historial médico de hepatitis puede ser elegible si la infección se considera eliminada, es decir, Ab+ central, Ab+ superficial, Ag- superficial para la hepatitis B y Ab+/ADN- para la hepatitis C.
17. El sujeto está embarazada o amamantando. Las mujeres no deben amamantar hasta 5 meses después de completar la participación en el estudio.
18. El sujeto está actualmente inscrito en cualquier otro protocolo clínico o ensayo de investigación que involucre la administración de terapia experimental y/o dispositivos terapéuticos, o fármaco en investigación.
19. El sujeto está usando actualmente o usa dentro de los 6 meses de drogas ilícitas.
20. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
21. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
22. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.