Estudo de Segurança de Nivolumab com Nab-Paclitaxel Plus ou Minus Gemcitabina em Câncer de Pâncreas, Nab-Paclitaxel/Carboplatina em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Estágio IIIB/IV ou Nab-Paclitaxel em Câncer de Mama Metastático Recorrente

Critério de inclusão:

1. O sujeito é do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).

2. O sujeito tem um diagnóstico confirmado de tumores sólidos irressecáveis ​​avançados na população de sujeitos alvo dentro dos parâmetros mencionados:

   1. Câncer de pâncreas

      - O indivíduo tem um adenocarcinoma metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente do pâncreas. Indivíduos com neoplasias de células de ilhotas são excluídos.

      • nab-Paclitaxel e Nivolumab: Os indivíduos devem ter recebido 1 regime de quimioterapia sistêmica anterior para doença localmente avançada ou metastática.
   2. nab-Paclitaxel + Nivolumab e nab-paclitaxel, Gemcitabina e Nivolumab: Os indivíduos não devem ter recebido quimioterapia sistêmica anterior ou terapia experimental para o tratamento de adenocarcinoma pancreático, incluindo terapia neoadjuvante ou adjuvante, com exceção de tratamento anterior administrado como um radiossensibilizador concomitante com radioterapia no cenário adjuvante. Neste caso, ≥ 6 meses devem ter decorrido desde a conclusão da última dose e nenhuma toxicidade persistente pode estar presente. O diagnóstico inicial de doença metastática deve ter ocorrido ≤ 6 semanas antes da randomização no estudo.

3. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC):

   - O indivíduo tem NSCLC de estágio IIIB ou IV confirmado histologicamente ou citologicamente.

4. Os indivíduos não devem ter recebido quimioterapia anterior ou terapia experimental para o tratamento de doença metastática. Quimioterapia ou quimiorradioterapia neoadjuvante adjuvante é permitida desde que a quimioterapia citotóxica tenha sido concluída > 12 meses antes da randomização, sem recorrência ou progressão da doença durante esses 12 meses.

5. Câncer de Mama Metastático: Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano - negativo (HER2(-)) Câncer de Mama Metastático recorrente:

   • O sujeito tem um diagnóstico definitivo histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer de mama metastático HER2(-).
   • O sujeito recebeu de zero a um regime de quimioterapia citotóxica anterior para doença metastática, independentemente da terapia direcionada anterior (por exemplo, everolimus, palbociclibe ou lapatinibe), biológicos (ex. trastuzumab) ou tratamento de terapia hormonal (ex. inibidores da aromatase, moduladores seletivos dos receptores de estrogênio ou reguladores negativos dos receptores de estrogênio).
   • Se o sujeito recebeu paclitaxel à base de solvente (TAXOL) ou docetaxel como quimioterapia adjuvante, o sujeito não deve ter recaído com câncer de mama dentro de 12 meses após a conclusão da referida terapia.
   • Candidato adequado para nab-paclitaxel de agente único conforme avaliado pelo investigador.

3. O indivíduo tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1. 4. Amostra de tumor de arquivo fixada em formalina e embebida em parafina coletada dentro de 90 dias antes do consentimento do sujeito disponível ou o sujeito tem lesão metastática biopsiada e está disposto a se submeter à biópsia.

5. O indivíduo tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

6. O indivíduo não tem outra malignidade em 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma, neoplasia intraepitelial cervical ou câncer cervical in situ ou achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b); todos os tratamentos devem ter sido concluídos 6 meses antes da assinatura do ICF.

7. O sujeito tem os seguintes valores laboratoriais na triagem:

- WBCs ≥ 2000/uL,

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L,
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L,
• Potássio dentro da faixa normal, ou corrigível com suplementos,
• Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (ULN) ou ≤ 3,0 x LSN se houver tumor hepático,
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (exceto em indivíduos com doença de Gilbert que podem ter bilirrubina sérica < 3,0 x LSN),
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração em 24 horas ≥ 60 mL/min,

• Coagulação normal [tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial dentro dos limites normais (±15%)].

  8. O indivíduo tem saturação basal de oxigênio em repouso por oximetria de pulso de ≥ 92% em repouso.

  9. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que: 1) não foram submetidas a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou, 2) não foram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores) deve:

  a. Concorde por escrito em usar duas formas de contracepção aprovadas pelo médico durante todo o estudo (sem interrupções durante o tratamento do estudo) e subsequentemente por 23 semanas e 5 meses.

  b. Ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β hCG) na triagem e 24 horas antes do início de qualquer IP e concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final de terapia de estudo.

  10. Indivíduos do sexo masculino concordam por escrito em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 7 meses após a descontinuação do IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

  11. O sujeito ou seu representante ou tutor legalmente autorizado entende e voluntariamente assina um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos (exceto conforme observado na Seção 6).

  12. O sujeito é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem um histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes.
2. O sujeito teve terapia anterior com anticorpos moduladores imunológicos de células T, incluindo anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
3. O sujeito tem metástases cerebrais sintomáticas, compressão da medula espinhal ou dor nas costas intratável devido à compressão de massa destrutiva.
4. O sujeito tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerodermia, poliarterite nodosa ou hepatite autoimune. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
5. O sujeito está atualmente recebendo ou requer tratamento com agentes imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (a menos que sejam usados ​​para tratar eventos adversos relacionados a medicamentos). Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais, inalatórios (com absorção sistêmica mínima) e alguns usos de corticosteroides sistêmicos são permitidos de acordo com a Seção 9.1.
6. O indivíduo tem qualquer neuropatia periférica ≥ NCI CTCAE (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos) Grau 2 na randomização/inscrição.
7. O sujeito tem um histórico de doença pulmonar intersticial, histórico de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou alergias múltiplas. Qualquer doença pulmonar que possa interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento.
8. O sujeito tem um alto risco cardiovascular, incluindo, mas não limitado a, stent coronário recente ou infarto do miocárdio no último ano.
9. O sujeito tem angina instável, uma arritmia cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association.
10. O indivíduo tem um histórico de doença arterial periférica (por exemplo, claudicação, doença de Leo Buerger).
11. O sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do tratamento em estudo.
12. O sujeito tem pancreatite aguda ou crônica conhecida.
13. O indivíduo tem diarreia persistente, má absorção ou obstrução intestinal subaguda conhecida ≥ NCI CTCAE Grau 2, apesar do tratamento médico.
14. O sujeito tem infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas que requerem terapia sistêmica.
15. O sujeito tem qualquer histórico de teste positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou conhecido distúrbio de imunodeficiência adquirida (AIDS).
16. O indivíduo tem hepatite B ou C ativa. O indivíduo com hepatite no histórico médico pode ser elegível se a infecção for considerada eliminada, ou seja, núcleo Ab+, superfície Ab+, superfície Ag- para hepatite B e Ab+/DNA- para hepatite C.
17. O sujeito está grávida ou amamentando. As mulheres não devem amamentar até 5 meses após a conclusão da participação no estudo.
18. O sujeito está atualmente inscrito em qualquer outro protocolo clínico ou ensaio experimental que envolva a administração de terapia experimental e/ou dispositivos terapêuticos ou medicamento experimental.
19. O sujeito está usando atualmente ou usa dentro de 6 meses de drogas ilícitas.
20. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
21. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloca o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
22. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.