影响抗抑郁反应研究的连通性 (CAARE)

患有晚年抑郁症 (LLD) 的人会经历高水平的残疾、死亡率和对抗抑郁药的不良反应。 该人群中“血管性抑郁症”的 MRI 标志是显着的缺血性白质病变 (WML) 严重程度，这一发现与不良的抗抑郁效果相关。 尽管在 LLD 中观察到了弥漫性白质疾病，但我们在“断开假说”中提出，纤维束的局灶性损伤会对连接区域的功能产生负面影响，从而导致认知缺陷和临床症状，如抑郁严重程度和消极偏见。 当使用的特定抗抑郁药作用于通过受损纤维束投射的神经递质系统时，局灶性 WML 也可能降低抗抑郁反应的可能性。 这意味着道损伤对临床反应的影响可能因具有不同作用机制的药物而异。

我们提出扣带束 (CB) 和钩束 (UF) 是 LLD 中的关键束，因为它们是认知、情感和默认模式网络的组成部分，并且包含单胺神经递质投射。 支持我们的模型，过去的工作暗示 LLD 中的 CB 和 UF 缺陷，我们的新试验数据将束损伤与抗抑郁反应差联系起来。

在多达 130 名抑郁的老年人中，我们将检验我们的中心假设：a) 局灶性 CB 和 UF WML 破坏连接区域的连接和功能，并导致认知缺陷和情感症状； b) 作用于通过这些束投射的神经递质系统的抗抑郁药将不太有效。

总体研究设计：在获得知情同意后，我们将评估资格。 符合资格标准的个人将完成神经心理学测试和一小时的磁共振成像 (MRI)。 然后受试者将以 2:1 的比例随机分配接受盲法艾司西酞普兰或相同的安慰剂。 在服用研究药物 8 周后，将评估他们的缓解情况。 那些抑郁症已经缓解的人将结束他们的研究参与。 那些仍然有症状的人将过渡到开放标签安非他酮 8 周，之后他们的参与将结束。 我们将与参与者一起制定研究结束后的临床护理计划，并将提供两次额外的访问以促进这种过渡。

具体目标 1：描述扣带束 (CB) 和钩束 (UF) WML 对束连接、连接区域功能以及 LLD 认知和情感表现的影响。

假设 1：更大的 CB WML 体积与 a) 额叶、颞叶和扣带回区域的静息状态连通性降低以及 b) 注意力、记忆力和处理速度的缺陷有关。

假设 2：更大的 UF WML 体积与 a) 额叶回和内侧颞区之间的静息状态功能连通性降低，以及 b) 更大的抑郁严重程度和消极偏见有关。

探索性假设：更大的 CB WML 体积与前部和后部默认模式网络节点在 fMRI 任务的注意力组件期间无法停用有关。 更大的 UF WML 体积与功能性 MRI 任务期间更大的内侧颞叶反应性相关。

具体目标 2：确定束结构/功能连通性的缺陷是否预示着抗抑郁治疗的无缓解，以及这些关系是否因抗抑郁作用机制而异。

假设 3：艾司西酞普兰的非缓解将通过以下方式预测：a) CB 和 UF 中更大的 WML 体积，和 b) CB 和 UF 连接的结构之间的静息功能连接减少。 这些纤维束中更严重的 WML 严重性和功能连接性降低不会显着预测对安慰剂的反应。

假设 4：安非他酮的非缓解将通过以下方式预测：a) UF 而不是 CB 中更大的 WML 体积，以及 b) 减少由 UF 而不是 CB 连接的结构之间的静息功能连接缺陷。

探索目标：Expl。 目的 1) 确定特定的认知测量是否可以作为局灶性白质脑白质病损伤的标志物。 解释。 目标 2) 使用全脑多模态成像方法检查其他大脑区域的连通性差异如何也可以预测抗抑郁药的无缓解。