Connettività che influenza lo studio sulla risposta agli antidepressivi (CAARE)

Gli individui con depressione in tarda età (LLD) sperimentano alti livelli di disabilità, mortalità e scarse risposte agli antidepressivi. Il segno distintivo della risonanza magnetica della "depressione vascolare" in questa popolazione è la significativa gravità della lesione della sostanza bianca ischemica (WML), un risultato associato a scarsi risultati antidepressivi. Nonostante le osservazioni sulla malattia diffusa della sostanza bianca nella LLD, proponiamo nella nostra "ipotesi di disconnessione" che il danno focale ai tratti di fibre influisca negativamente sulla funzione delle regioni connesse, contribuendo di conseguenza a deficit cognitivi e sintomi clinici come gravità della depressione e bias di negatività. Le WML focali possono anche ridurre la probabilità di una risposta antidepressiva quando l'antidepressivo specifico utilizzato agisce sui sistemi di neurotrasmettitori che si proiettano attraverso il tratto di fibre danneggiato. Ciò implica che l'effetto del danno del tratto sulla risposta clinica può differire tra farmaci con diverso meccanismo d'azione.

Proponiamo che il fascio di cingulum (CB) e il fascicolo uncinato (UF) siano tratti chiave nella LLD in quanto sono componenti delle reti di modalità cognitive, affettive e predefinite e contengono proiezioni di neurotrasmettitori monoaminici. A sostegno del nostro modello, il lavoro passato implica deficit di CB e UF nella LLD e i nostri nuovi dati pilota associano il danno del tratto con una scarsa risposta antidepressiva.

In una coorte di un massimo di 130 anziani depressi testeremo le nostre ipotesi centrali: a) i WML focali CB e UF interrompono la connettività e la funzione delle regioni connesse e contribuiscono a deficit cognitivi e sintomi affettivi; e b) gli antidepressivi che agiscono sui sistemi di neurotrasmettitori proiettati attraverso questi tratti saranno meno efficaci.

Disegno generale dello studio: dopo aver ottenuto il consenso informato, valuteremo l'idoneità. Gli individui che soddisfano i criteri di ammissibilità completeranno i test neuropsicologici e una risonanza magnetica (MRI) di un'ora. I soggetti verranno quindi randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere escitalopram in cieco o placebo identico. Dopo 8 settimane di farmaco in studio, saranno valutati per la remissione. Coloro la cui depressione è guarita termineranno la loro partecipazione allo studio. Coloro che rimangono sintomatici passeranno al bupropione in aperto per 8 settimane, dopodiché la loro partecipazione terminerà. Lavoreremo con i partecipanti sui piani per l'assistenza clinica dopo lo studio e offriremo due visite aggiuntive per facilitare tale transizione.

Obiettivo specifico 1: Caratterizzare l'effetto dei WML del fascio del cingolo (CB) e del fascicolo uncinato (UF) sulla connettività dei tratti, sulla funzione delle regioni connesse e sulla presentazione cognitiva e affettiva dell'LLD.

Ipotesi 1: un maggiore volume CB WML è associato a a) ridotta connettività dello stato di riposo delle regioni frontali, temporali e del cingolo eb) deficit di attenzione, memoria e velocità di elaborazione.

Ipotesi 2: un maggiore volume UF WML è associato a a) ridotta connettività funzionale dello stato di riposo tra le regioni frontocingolate e temporali mediali, eb) maggiore gravità della depressione e bias di negatività.

Ipotesi esplorativa: un maggiore volume CB WML è associato alla mancata disattivazione dei nodi di rete in modalità predefinita anteriore e posteriore durante i componenti attentivi dell'attività fMRI. Un maggiore volume UF WML è associato a una maggiore reattività temporale mediale durante l'attività di risonanza magnetica funzionale.

Obiettivo specifico 2: determinare se i deficit nella connettività strutturale/funzionale del tratto predicono la non remissione ai trattamenti antidepressivi e se queste relazioni variano in base al meccanismo d'azione dell'antidepressivo.

Ipotesi 3: la mancata remissione all'escitalopram sarà predetta da: a) volume WML maggiore nel CB e UF, e b) ridotta connettività funzionale a riposo tra le strutture connesse dal CB e UF. Una maggiore gravità del WML e una ridotta connettività funzionale in questi tratti non prediranno in modo significativo la risposta al placebo.

Ipotesi 4: la mancata remissione al bupropione sarà predetta da a) un maggiore volume di WML nell'UF ma non nel CB, eb) ridotti deficit di connettività funzionale a riposo tra le strutture connesse dall'UF ma non nel CB.

Obiettivi esplorativi: Expl. Obiettivo 1) Determinare se specifiche misure cognitive possono servire come marcatori di danno WML del tratto focale. Espl. Obiettivo 2) Utilizzare approcci di imaging multimodale dell'intero cervello per esaminare come le differenze di connettività in altre regioni del cervello possano anche predire la non remissione agli antidepressivi.