Conectividad que afecta el estudio de respuesta antidepresiva (CAARE)

Las personas con depresión en la vejez (LLD) experimentan altos niveles de discapacidad, mortalidad y respuestas deficientes a los antidepresivos. El sello distintivo de la resonancia magnética de la "depresión vascular" en esta población es la gravedad significativa de la lesión de sustancia blanca isquémica (WML), un hallazgo asociado con malos resultados antidepresivos. A pesar de las observaciones de enfermedad difusa de la sustancia blanca en LLD, proponemos en nuestra "hipótesis de desconexión" que el daño focal a los tractos de fibra afecta negativamente la función de las regiones conectadas, lo que contribuye a los déficits cognitivos y síntomas clínicos como la gravedad de la depresión y el sesgo de negatividad. Las WML focales también pueden reducir la probabilidad de una respuesta antidepresiva cuando el antidepresivo específico utilizado actúa sobre los sistemas de neurotransmisores que se proyectan a través del tracto de fibra dañado. Esto implica que el efecto del daño del tracto sobre la respuesta clínica puede diferir entre fármacos con diferente mecanismo de acción.

Proponemos que el haz del cíngulo (CB) y el fascículo uncinado (UF) son tractos clave en LLD, ya que son componentes de redes cognitivas, afectivas y de modo predeterminado y contienen proyecciones de neurotransmisores de monoamina. Apoyando nuestro modelo, el trabajo anterior implica déficits de CB y UF en LLD y nuestros nuevos datos piloto asocian el daño del tracto con una respuesta antidepresiva deficiente.

En una cohorte de hasta 130 ancianos deprimidos, probaremos nuestras hipótesis centrales: a) las WML CB y UF focales interrumpen la conectividad y la función de las regiones conectadas y contribuyen a los déficits cognitivos y los síntomas afectivos; yb) los antidepresivos que actúan sobre los sistemas de neurotransmisores que se proyectan a través de estos tractos serán menos efectivos.

Diseño general del estudio: después de obtener el consentimiento informado, evaluaremos la elegibilidad. Las personas que cumplan con los criterios de elegibilidad completarán pruebas neuropsicológicas y una resonancia magnética nuclear (RMN) de una hora. Luego, los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 2:1 para recibir escitalopram a ciegas o un placebo idéntico. Después de 8 semanas del fármaco del estudio, se evaluará su remisión. Aquellos cuya depresión haya remitido finalizarán su participación en el estudio. Aquellos que permanezcan sintomáticos pasarán a bupropión de etiqueta abierta durante 8 semanas, después de lo cual finalizará su participación. Trabajaremos con los participantes en los planes de atención clínica después del estudio y ofreceremos dos visitas adicionales para facilitar esa transición.

Objetivo específico 1: caracterizar el efecto de las WML del haz del cíngulo (CB) y del fascículo uncinado (UF) en la conectividad del tracto, la función de las regiones conectadas y la presentación cognitiva y afectiva de la LLD.

Hipótesis 1: un mayor volumen de CB WML está asociado con a) conectividad reducida en estado de reposo de las regiones frontal, temporal y cingulada yb) déficits en la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento.

Hipótesis 2: un mayor volumen de WML de UF se asocia con a) conectividad funcional reducida en estado de reposo entre las regiones frontocingulada y temporal medial, yb) mayor gravedad de la depresión y sesgo de negatividad.

Hipótesis exploratoria: un mayor volumen de CB WML está asociado con la falla de los nodos de red de modo predeterminado anterior y posterior para desactivarse durante los componentes atencionales de la tarea de fMRI. Un mayor volumen de UF WML se asocia con una mayor reactividad temporal medial durante la tarea de resonancia magnética funcional.

Objetivo específico 2: Determinar si los déficits en la conectividad estructural/funcional del tracto predicen la no remisión a los tratamientos antidepresivos y si estas relaciones varían según el mecanismo de acción de los antidepresivos.

Hipótesis 3: La no remisión al escitalopram será predicha por: a) mayor volumen de LSB en CB y UF, yb) reducida conectividad funcional en reposo entre estructuras conectadas por CB y UF. Una mayor gravedad de WML y una conectividad funcional reducida en estos tractos no predecirán significativamente la respuesta al placebo.

Hipótesis 4: La ausencia de remisión al bupropión será predicha por a) un mayor volumen de WML en el UF pero no en el CB, yb) la reducción de los déficits de conectividad funcional en reposo entre las estructuras conectadas por el UF pero no en el CB.

Objetivos exploratorios: Expl. Objetivo 1) Determinar si las medidas cognitivas específicas pueden servir como marcadores del daño de WML del tracto focal. Expl. Objetivo 2) Utilizar enfoques de imágenes multimodales de todo el cerebro para examinar cómo las diferencias de conectividad en otras regiones del cerebro también pueden predecir la no remisión a los antidepresivos.