Forbindelse, der påvirker antidepressiv REsponse-undersøgelsen (CAARE)

Personer med sen-livsdepression (LLD) oplever høje niveauer af handicap, dødelighed og dårlige reaktioner på antidepressiva. MRI-mærket for 'vaskulær depression' i denne population er signifikant sværhedsgrad af iskæmisk hvid substans læsion (WML), et fund forbundet med dårlige antidepressive resultater. På trods af observationer af diffus hvid substans sygdom i LLD, foreslår vi i vores "frakoblingshypotese", at fokal skade på fiberkanaler negativt påvirker funktionen af ​​forbundne regioner, hvilket resulterer i kognitive underskud og kliniske symptomer såsom depressions sværhedsgrad og negativitetsbias. Fokale WML'er kan også reducere sandsynligheden for et antidepressivt respons, når det specifikke antidepressivum, der anvendes, virker på neurotransmittersystemer, der rager gennem den beskadigede fiberkanal. Dette indebærer, at virkningen af ​​tarmskade på klinisk respons kan variere mellem lægemidler med forskellig virkningsmekanisme.

Vi foreslår, at cingulum bundle (CB) og uncinate fasciculus (UF) er nøgleområder i LLD, da de er komponenter i kognitive, affektive og standard mode netværk og indeholder monoamin neurotransmitter projektioner. Understøtter vores model, implicerer tidligere arbejde CB- og UF-underskud i LLD, og ​​vores nye pilotdata forbinder skade på tarmkanalen med dårlig antidepressiv respons.

I en kohorte på op til 130 deprimerede ældre vil vi teste vores centrale hypoteser: a) fokale CB- og UF WML'er forstyrrer forbindelsen og funktionen af ​​forbundne regioner og bidrager til kognitive mangler og affektive symptomer; og b) antidepressiva, der virker på neurotransmittersystemer, der rager ud gennem disse kanaler, vil være mindre effektive.

Overordnet undersøgelsesdesign: Efter at have indhentet informeret samtykke vil vi vurdere for berettigelse. Personer, der opfylder berettigelseskriterierne, vil gennemføre neuropsykologisk test og en times magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Forsøgspersoner vil derefter blive randomiseret i forholdet 2:1 til at modtage enten blindet escitalopram eller identisk placebo. Efter 8 ugers undersøgelsesmedicin vil de blive vurderet for remission. De, hvis depression er forsvundet, vil afslutte deres studiedeltagelse. De, der forbliver symptomatiske, vil blive overført til open-label bupropion i 8 uger, hvorefter deres deltagelse ophører. Vi vil arbejde sammen med deltagerne om planer for klinisk pleje efter undersøgelsen og vil tilbyde to yderligere besøg for at lette denne overgang.

Specifikt mål 1: At karakterisere effekten af ​​cingulum bundle (CB) og uncinate fasciculus (UF) WML'er på kanalens forbindelse, funktion af forbundne regioner og den kognitive og affektive præsentation af LLD.

Hypotese 1: Større CB WML-volumen er forbundet med a) reduceret hviletilstandsforbindelse af frontale, temporale og cingulate regioner og b) underskud i opmærksomhed, hukommelse og behandlingshastighed.

Hypotese 2: Større UF WML-volumen er forbundet med a) reduceret hviletilstand funktionel forbindelse mellem frontocingulate og mediale temporale regioner, og b) større depressions sværhedsgrad og negativitetsbias.

Udforskende hypotese: Større CB WML-volumen er forbundet med svigt af anterior og posterior standard mode netværksknuder til at deaktivere under opmærksomhedskomponenter af fMRI opgaven. Større UF WML-volumen er forbundet med større medial tidsmæssig reaktivitet under den funktionelle MR-opgave.

Specifikt mål 2: At bestemme, om underskud i strukturel/funktionel forbindelse i kanalen forudsiger ikke-remission til antidepressive behandlinger, og om disse sammenhænge varierer baseret på antidepressiv virkningsmekanisme.

Hypotese 3: Ikke-remission til escitalopram vil blive forudsagt af: a) større WML-volumen i CB og UF, og b) reduceret hvilende funktionel forbindelse mellem strukturer forbundet med CB og UF. Større WML-sværhedsgrad og nedsat funktionel forbindelse i disse kanaler vil ikke signifikant forudsige respons på placebo.

Hypotese 4: Ikke-remission til bupropion vil blive forudsagt af a) større WML-volumen i UF, men ikke CB, og b) reducerede hvilefunktionelle konnektivitetsmangler mellem strukturer forbundet med UF, men ikke CB.

Udforskningsmål: Expl. Formål 1) At afgøre, om specifikke kognitive mål kan tjene som markører for WML-skader i fokalkanalen. Expl. Formål 2) At bruge multimodale billeddannelsestilgange i hele hjernen til at undersøge, hvordan forbindelsesforskelle i andre hjerneregioner også kan forudsige ikke-remission til antidepressiva.