Connectivité affectant l'étude de réponse aux antidépresseurs (CAARE)

Les personnes atteintes de dépression tardive (LLD) connaissent des niveaux élevés d'invalidité, de mortalité et de mauvaises réponses aux antidépresseurs. La caractéristique IRM de la « dépression vasculaire » dans cette population est la sévérité significative des lésions ischémiques de la substance blanche (WML), une découverte associée à de mauvais résultats antidépresseurs. Malgré les observations de la maladie diffuse de la substance blanche dans la LLD, nous proposons dans notre "hypothèse de déconnexion" que les dommages focaux aux faisceaux de fibres affectent négativement la fonction des régions connectées, contribuant ainsi aux déficits cognitifs et aux symptômes cliniques tels que la gravité de la dépression et le biais de négativité. Les WML focales peuvent également réduire la probabilité d'une réponse antidépressive lorsque l'antidépresseur spécifique utilisé agit sur les systèmes de neurotransmetteurs se projetant à travers le faisceau de fibres endommagé. Cela implique que l'effet des lésions des voies sur la réponse clinique peut différer entre les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.

Nous proposons que le faisceau cingulum (CB) et le faisceau uncinate (UF) sont des voies clés dans la LLD car ils sont des composants des réseaux cognitifs, affectifs et en mode par défaut et contiennent des projections de neurotransmetteurs monoamines. À l'appui de notre modèle, des travaux antérieurs impliquent des déficits de CB et d'UF dans la LLD et nos nouvelles données pilotes associent des lésions des voies à une mauvaise réponse aux antidépresseurs.

Dans une cohorte de jusqu'à 130 personnes âgées déprimées, nous testerons nos hypothèses centrales : a) les CB et UF WML focaux perturbent la connectivité et la fonction des régions connectées et contribuent aux déficits cognitifs et aux symptômes affectifs ; et b) les antidépresseurs agissant sur les systèmes de neurotransmetteurs se projetant à travers ces voies seront moins efficaces.

Conception globale de l'étude : Après avoir obtenu le consentement éclairé, nous évaluerons l'éligibilité. Les personnes qui répondent aux critères d'admissibilité subiront des tests neuropsychologiques et une imagerie par résonance magnétique (IRM) d'une heure. Les sujets seront ensuite randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit de l'escitalopram en aveugle, soit un placebo identique. Après 8 semaines de médicament à l'étude, ils seront évalués pour la rémission. Ceux dont la dépression s'est résorbée mettront fin à leur participation à l'étude. Ceux qui restent symptomatiques seront transférés au bupropion en ouvert pendant 8 semaines, après quoi leur participation prendra fin. Nous travaillerons avec les participants sur les plans de soins cliniques après l'étude et offrirons deux visites supplémentaires pour faciliter cette transition.

Objectif spécifique 1 : Caractériser l'effet des WML du faisceau cingulum (CB) et du faisceau unciforme (UF) sur la connectivité des voies, la fonction des régions connectées et la présentation cognitive et affective de la LLD.

Hypothèse 1 : Un plus grand volume de CB WML est associé à a) une réduction de la connectivité à l'état de repos des régions frontale, temporale et cingulaire et b) des déficits d'attention, de mémoire et de vitesse de traitement.

Hypothèse 2 : Un plus grand volume d'UF WML est associé à a) une connectivité fonctionnelle réduite à l'état de repos entre les régions frontocingulaire et temporale médiane, et b) une plus grande sévérité de la dépression et un biais de négativité.

Hypothèse exploratoire : Un plus grand volume de CB WML est associé à l'échec des nœuds de réseau en mode par défaut antérieur et postérieur à se désactiver pendant les composants attentionnels de la tâche IRMf. Un plus grand volume UF WML est associé à une plus grande réactivité temporelle médiale pendant la tâche d'IRM fonctionnelle.

Objectif spécifique 2 : Déterminer si les déficits de la connectivité structurelle/fonctionnelle des voies prédisent la non-rémission aux traitements antidépresseurs et si ces relations varient en fonction du mécanisme d'action des antidépresseurs.

Hypothèse 3 : La non-rémission à l'escitalopram sera prédite par : a) un plus grand volume de WML dans le CB et l'UF, et b) une connectivité fonctionnelle au repos réduite entre les structures connectées par le CB et l'UF. Une plus grande sévérité du WML et une connectivité fonctionnelle réduite dans ces voies ne prédiront pas de manière significative la réponse au placebo.

Hypothèse 4 : La non-rémission au bupropion sera prédite par a) un plus grand volume de WML dans l'UF mais pas dans le CB, et b) une réduction des déficits de connectivité fonctionnelle au repos entre les structures connectées par l'UF mais pas dans le CB.

Objectifs exploratoires : Expl. Objectif 1) Déterminer si des mesures cognitives spécifiques peuvent servir de marqueurs des lésions du tractus focal WML. Exp. Objectif 2) Utiliser des approches d'imagerie multimodale du cerveau entier pour examiner comment les différences de connectivité dans d'autres régions du cerveau peuvent également prédire la non-rémission aux antidépresseurs.