Tilkobling som påvirker antidepressiva REsponse-studien (CAARE)

Personer med senlivsdepresjon (LLD) opplever høye nivåer av funksjonshemming, dødelighet og dårlig respons på antidepressiva. MR-kjennetegnet for 'vaskulær depresjon' i denne populasjonen er betydelig alvorlighetsgrad av iskemisk hvit substans (WML), et funn assosiert med dårlige antidepressiva utfall. Til tross for observasjoner av diffus hvit substanssykdom i LLD, foreslår vi i vår "frakoblingshypotese" at fokal skade på fiberkanaler negativt påvirker funksjonen til tilkoblede regioner, noe som resulterer i kognitive underskudd og kliniske symptomer som alvorlighetsgrad av depresjon og negativitetsskjevhet. Fokale WML kan også redusere sannsynligheten for en antidepressiv respons når det spesifikke antidepressive midlet som brukes virker på nevrotransmittersystemer som rager gjennom den skadede fiberkanalen. Dette innebærer at effekten av skade på kanalen på klinisk respons kan variere mellom legemidler med ulik virkningsmekanisme.

Vi foreslår at cingulum-bunten (CB) og uncinate fasciculus (UF) er nøkkelkanaler i LLD ettersom de er komponenter i kognitive, affektive og standardmodusnettverk og inneholder monoamin-nevrotransmitterprojeksjoner. Som støtte for modellen vår, impliserer tidligere arbeid CB- og UF-underskudd i LLD, og ​​våre nye pilotdata forbinder skade på kanalen med dårlig antidepressiv respons.

I en kohort på opptil 130 deprimerte eldre vil vi teste våre sentrale hypoteser: a) fokale CB og UF WML forstyrrer tilkobling og funksjon av tilknyttede regioner og bidrar til kognitive mangler og affektive symptomer; og b) antidepressiva som virker på nevrotransmittersystemer som projiserer gjennom disse kanalene vil være mindre effektive.

Overordnet studiedesign: Etter å ha innhentet informert samtykke, vil vi vurdere om vi er kvalifisert. Personer som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil fullføre nevropsykologisk testing og en times magnetisk resonansavbildning (MRI). Forsøkspersonene vil deretter bli randomisert i forholdet 2:1 for å motta enten blindet escitalopram eller identisk placebo. Etter 8 uker med studiemedisin vil de bli vurdert for remisjon. De hvis depresjon har forlatt seg vil avslutte studiedeltakelsen. De som forblir symptomatiske vil gå over til åpen bupropion i 8 uker, hvoretter deltakelsen avsluttes. Vi vil samarbeide med deltakerne om planer for klinisk behandling etter studien og vil tilby ytterligere to besøk for å lette denne overgangen.

Spesifikt mål 1: Å karakterisere effekten av cingulum bunt (CB) og uncinate fasciculus (UF) WMLs på kanalens tilkobling, funksjon av tilknyttede regioner og den kognitive og affektive presentasjonen av LLD.

Hypotese 1: Større CB WML-volum er assosiert med a) redusert hviletilstand-tilkobling av frontale, temporale og cingulate regioner og b) underskudd i oppmerksomhet, hukommelse og prosesseringshastighet.

Hypotese 2: Større UF WML-volum er assosiert med a) redusert hviletilstand funksjonell tilkobling mellom frontocingulate og mediale temporale regioner, og b) større alvorlighetsgrad av depresjon og negativitetsbias.

Utforskende hypotese: Større CB WML-volum er assosiert med at fremre og bakre standardmodusnettverksnoder ikke deaktiveres under oppmerksomhetskomponenter i fMRI-oppgaven. Større UF WML-volum er assosiert med større medial temporal reaktivitet under den funksjonelle MR-oppgaven.

Spesifikt mål 2: Å finne ut om mangler i strukturell/funksjonell tilkobling i kanalen forutsier ikke-remisjon til antidepressive behandlinger og om disse sammenhengene varierer basert på antidepressiv virkningsmekanisme.

Hypotese 3: Ikke-remisjon til escitalopram vil bli forutsagt av: a) større WML-volum i CB og UF, og b) redusert hvilefunksjonell tilkobling mellom strukturer forbundet med CB og UF. Større WML-alvorlighet og redusert funksjonell tilkobling i disse kanalene vil ikke signifikant forutsi respons på placebo.

Hypotese 4: Ikke-remisjon til bupropion vil bli forutsagt av a) større WML-volum i UF, men ikke CB, og b) redusert hvilefunksjonell tilkoblingsmangel mellom strukturer forbundet med UF, men ikke CB.

Undersøkende mål: Expl. Mål 1) Å finne ut om spesifikke kognitive tiltak kan tjene som markører for WML-skader i fokalkanalen. Expl. Mål 2) Å bruke multimodale avbildningsmetoder for hele hjernen for å undersøke hvordan tilkoblingsforskjeller i andre hjerneregioner også kan forutsi ikke-remisjon til antidepressiva.