Anslutning som påverkar antidepressiva REsponse-studien (CAARE)

Individer med senlivsdepression (LLD) upplever höga nivåer av funktionshinder, dödlighet och dåliga svar på antidepressiva läkemedel. MRT-kännetecknet för "vaskulär depression" i denna population är signifikant svårighetsgrad av ischemisk vit substans lesion (WML), ett fynd som är associerat med dåliga antidepressiva resultat. Trots observationer av diffus vit substanssjukdom i LLD, föreslår vi i vår "frånkopplingshypotes" att fokal skada på fiberkanaler negativt påverkar funktionen hos anslutna regioner, vilket resulterar i kognitiva underskott och kliniska symtom som svårighetsgrad av depression och negativitetsbias. Fokala WML kan också minska sannolikheten för ett antidepressivt svar när det specifika antidepressiva medlet som används verkar på signalsubstanssystem som skjuter ut genom det skadade fiberområdet. Detta innebär att effekten av skador i kanalen på det kliniska svaret kan skilja sig åt mellan läkemedel med olika verkningsmekanism.

Vi föreslår att cingulumbunten (CB) och uncinate fasciculus (UF) är nyckelområden i LLD eftersom de är komponenter i kognitiva, affektiva och standardlägesnätverk och innehåller monoamin-neurotransmittorprojektioner. Som stöd för vår modell implicerar tidigare arbete CB- och UF-brister i LLD och våra nya pilotdata associerar skador på tarmkanalen med dåligt antidepressivt svar.

I en kohort på upp till 130 deprimerade äldre kommer vi att testa våra centrala hypoteser: a) fokala CB och UF WML stör anslutningar och funktion hos anslutna regioner och bidrar till kognitiva brister och affektiva symtom; och b) antidepressiva medel som verkar på neurotransmittorsystem som skjuter ut genom dessa kanaler kommer att vara mindre effektiva.

Övergripande studiedesign: Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer vi att bedöma om vi är behöriga. Individer som uppfyller behörighetskriterierna kommer att genomföra neuropsykologiska tester och en timmes magnetisk resonanstomografi (MRT). Försökspersoner kommer sedan att randomiseras i ett 2:1-förhållande för att få antingen blindat escitalopram eller identisk placebo. Efter 8 veckors studieläkemedel kommer de att bedömas för remission. De vars depression har släppt kommer att avsluta sitt studiedeltagande. De som förblir symtomatiska kommer att övergå till öppen bupropion i 8 veckor, varefter deras deltagande upphör. Vi kommer att arbeta med deltagarna om planer för klinisk vård efter studien och kommer att erbjuda ytterligare två besök för att underlätta den övergången.

Specifikt mål 1: Att karakterisera effekten av cingulum bunt (CB) och uncinate fasciculus (UF) WML på anslutningsmöjligheter i tarmkanalen, funktionen hos anslutna regioner och den kognitiva och affektiva presentationen av LLD.

Hypotes 1: Större CB WML-volym är associerad med a) minskad vilotillståndskonnektivitet av frontala, temporala och cingulate regioner och b) brister i uppmärksamhet, minne och bearbetningshastighet.

Hypotes 2: Större UF WML-volym är associerad med a) minskad funktion i vilotillståndet mellan frontocingulate och mediala temporala regioner, och b) större svårighetsgrad av depression och negativitetsbias.

Utforskningshypotes: Större CB WML-volym är associerad med att främre och bakre standardlägesnätverksnoder inte kan inaktiveras under uppmärksamhetskomponenter i fMRI-uppgiften. Större UF WML-volym är associerad med större medial temporal reaktivitet under den funktionella MRI-uppgiften.

Specifikt mål 2: Att avgöra om brister i strukturell/funktionell anslutning i tarmkanalen förutsäger icke-remission till antidepressiva behandlingar och om dessa samband varierar baserat på antidepressiv verkningsmekanism.

Hypotes 3: Icke-remission till escitalopram kommer att förutsägas av: a) större WML-volym i CB och UF, och b) minskad vilande funktionell anslutning mellan strukturer kopplade av CB och UF. Större svårighetsgrad av WML och minskad funktionell anslutning i dessa kanaler kommer inte att signifikant förutsäga respons på placebo.

Hypotes 4: Icke-remission till bupropion kommer att förutsägas av a) större WML-volym i UF men inte CB, och b) minskade vilande funktionella konnektivitetsbrister mellan strukturer kopplade av UF men inte CB.

Undersökande mål: Expl. Syfte 1) Att avgöra om specifika kognitiva åtgärder kan fungera som markörer för WML-skada i fokalkanalen. Expl. Syfte 2) Att använda multimodala avbildningsmetoder för hela hjärnan för att undersöka hur anslutningsskillnader i andra hjärnregioner också kan förutsäga icke-remission till antidepressiva medel.