Łączność wpływająca na badanie odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne (CAARE)

Osoby z depresją późnego życia (LLD) doświadczają wysokiego poziomu niepełnosprawności, śmiertelności i słabych odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne. Cechą charakterystyczną MRI „depresji naczyniowej” w tej populacji jest znaczne nasilenie zmian w istocie białej niedokrwiennej (WML), odkrycie związane ze słabymi wynikami leczenia przeciwdepresyjnego. Pomimo obserwacji rozlanej choroby istoty białej w LLD, w naszej „hipotezie rozłączenia” proponujemy, że ogniskowe uszkodzenie włókien wpływa negatywnie na funkcję połączonych regionów, w rezultacie przyczyniając się do deficytów poznawczych i objawów klinicznych, takich jak nasilenie depresji i skłonność do negatywności. Ogniskowe WML mogą również zmniejszać prawdopodobieństwo odpowiedzi przeciwdepresyjnej, gdy zastosowany konkretny lek przeciwdepresyjny działa na układy neuroprzekaźników wystające przez uszkodzony pas włókien. Oznacza to, że wpływ uszkodzenia przewodu pokarmowego na odpowiedź kliniczną może być różny dla leków o różnym mechanizmie działania.

Proponujemy, aby wiązka zakrętu obręczy (CB) i uncinate fasciculus (UF) były kluczowymi drogami w LLD, ponieważ są składnikami sieci trybu poznawczego, afektywnego i domyślnego oraz zawierają projekcje neuroprzekaźników monoaminowych. Wspierając nasz model, wcześniejsze prace implikują deficyty CB i UF w LLD, a nasze nowe dane pilotażowe wiążą uszkodzenie dróg ze słabą odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne.

W kohorcie do 130 starszych osób z depresją przetestujemy nasze główne hipotezy: a) ogniskowe CB i UF WML zakłócają łączność i funkcję połączonych regionów oraz przyczyniają się do deficytów poznawczych i objawów afektywnych; oraz b) leki przeciwdepresyjne działające na układy neuroprzekaźników przechodzące przez te drogi będą mniej skuteczne.

Ogólny projekt badania: Po uzyskaniu świadomej zgody ocenimy kwalifikowalność. Osoby, które spełniają kryteria kwalifikacyjne, przejdą testy neuropsychologiczne i jednogodzinne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Osoby badane zostaną następnie losowo przydzielone w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej zaślepiony escitalopram lub identyczne placebo. Po 8 tygodniach przyjmowania badanego leku zostaną poddani ocenie pod kątem remisji. Osoby, u których depresja ustąpiła, zakończą udział w badaniu. Ci, którzy pozostaną z objawami, zostaną przeniesieni na bupropion w otwartej próbie przez 8 tygodni, po czym ich udział dobiegnie końca. Będziemy pracować z uczestnikami nad planami opieki klinicznej po badaniu i zaoferujemy dwie dodatkowe wizyty, aby ułatwić to przejście.

Cel szczegółowy 1: Scharakteryzować wpływ wiązki zakrętu obręczy (CB) i uncinate fasciculus (UF) WML na łączność dróg, funkcję połączonych regionów oraz poznawczą i afektywną prezentację LLD.

Hipoteza 1: Większa objętość CB WML jest związana z a) zmniejszoną łącznością w stanie spoczynku obszarów czołowych, skroniowych i zakrętu obręczy oraz b) deficytami uwagi, pamięci i szybkości przetwarzania.

Hipoteza 2: Większa objętość UF WML jest związana z a) zmniejszoną funkcjonalną łącznością w stanie spoczynku między czołowo-zaczołowymi i przyśrodkowymi obszarami skroniowymi oraz b) większym nasileniem depresji i tendencją do negatywności.

Hipoteza eksploracyjna: Większa objętość CB WML jest związana z awarią przedniego i tylnego trybu domyślnego węzłów sieciowych do dezaktywacji podczas elementów uwagi zadania fMRI. Większa objętość UF WML jest związana z większą reaktywnością skroniową przyśrodkową podczas czynnościowego zadania MRI.

Cel szczegółowy 2: Określenie, czy deficyty strukturalnej/funkcjonalnej łączności przewodu pokarmowego przewidują brak remisji po leczeniu lekami przeciwdepresyjnymi i czy zależności te różnią się w zależności od mechanizmu działania leku przeciwdepresyjnego.

Hipoteza 3: Brak remisji po escitalopramie będzie przewidywany przez: a) większą objętość WML w CB i UF oraz b) zmniejszoną spoczynkową funkcjonalną łączność między strukturami połączonymi przez CB i UF. Większe nasilenie WML i zmniejszona funkcjonalna łączność w tych drogach nie będą znacząco przewidywać odpowiedzi na placebo.

Hipoteza 4: Brak remisji po bupropionie będzie przewidywany przez a) większą objętość WML w UF, ale nie w CB, oraz b) zmniejszone spoczynkowe funkcjonalne deficyty połączeń między strukturami połączonymi przez UF, ale nie CB.

Cele eksploracyjne: Ekspl. Cel 1) Określenie, czy określone miary poznawcze mogą służyć jako markery ogniskowego uszkodzenia WML w przewodzie pokarmowym. wykł. Cel 2) Wykorzystanie multimodalnych metod obrazowania całego mózgu w celu zbadania, w jaki sposób różnice w łączności w innych obszarach mózgu mogą również przewidywać brak remisji po lekach przeciwdepresyjnych.