Konnektivität, die die Studie zum Ansprechen auf Antidepressiva beeinflusst (CAARE)

Personen mit Altersdepression (LLD) haben ein hohes Maß an Behinderung, Sterblichkeit und schlechtes Ansprechen auf Antidepressiva. Das MRT-Merkmal einer „vaskulären Depression“ in dieser Population ist eine signifikante Schwere der ischämischen Läsion der weißen Substanz (WML), ein Befund, der mit schlechten antidepressiven Ergebnissen verbunden ist. Trotz Beobachtungen einer diffusen Erkrankung der weißen Substanz bei LLD schlagen wir in unserer „Disconnection-Hypothese“ vor, dass fokale Schäden an Faserbahnen die Funktion verbundener Regionen negativ beeinflussen und folglich zu kognitiven Defiziten und klinischen Symptomen wie Depressionsschwere und Negativitätsverzerrung beitragen. Fokale WML können auch die Wahrscheinlichkeit einer antidepressiven Reaktion verringern, wenn das verwendete spezifische Antidepressivum auf Neurotransmittersysteme einwirkt, die durch den beschädigten Fasertrakt projizieren. Dies impliziert, dass sich die Wirkung einer Traktschädigung auf das klinische Ansprechen zwischen Arzneimitteln mit unterschiedlichem Wirkmechanismus unterscheiden kann.

Wir schlagen vor, dass das Cingulum-Bündel (CB) und der Fasciculus uncinatus (UF) Schlüsselbahnen bei LLD sind, da sie Komponenten von kognitiven, affektiven und Standardmodus-Netzwerken sind und Monoamin-Neurotransmitter-Projektionen enthalten. Unterstützend für unser Modell implizieren frühere Arbeiten CB- und UF-Defizite bei LLD, und unsere neuen Pilotdaten assoziieren Traktschäden mit einer schlechten Reaktion auf Antidepressiva.

In einer Kohorte von bis zu 130 depressiven älteren Menschen werden wir unsere zentralen Hypothesen testen: a) fokale CB- und UF-WMLs stören die Konnektivität und Funktion verbundener Regionen und tragen zu kognitiven Defiziten und affektiven Symptomen bei; und b) Antidepressiva, die auf Neurotransmittersysteme einwirken, die durch diese Bahnen projizieren, werden weniger wirksam sein.

Gesamtdesign der Studie: Nach Erhalt der Einverständniserklärung prüfen wir die Eignung. Personen, die die Eignungskriterien erfüllen, werden neuropsychologische Tests und eine einstündige Magnetresonanztomographie (MRT) absolvieren. Die Probanden werden dann in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, um entweder verblindetes Escitalopram oder identisches Placebo zu erhalten. Nach 8 Wochen Einnahme des Studienmedikaments werden sie auf Remission untersucht. Diejenigen, deren Depression zurückgegangen ist, werden ihre Studienteilnahme beenden. Diejenigen, die symptomatisch bleiben, werden für 8 Wochen auf Open-Label-Bupropion umgestellt, danach endet ihre Teilnahme. Wir werden mit den Teilnehmern Pläne für die klinische Versorgung nach der Studie erarbeiten und zwei zusätzliche Besuche anbieten, um diesen Übergang zu erleichtern.

Spezifisches Ziel 1: Charakterisierung der Wirkung von WMLs des Cingulumbündels (CB) und Fasciculus uncinatus (UF) auf die Traktkonnektivität, die Funktion verbundener Regionen und die kognitive und affektive Präsentation von LLD.

Hypothese 1: Ein größeres CB-WML-Volumen ist verbunden mit a) einer reduzierten Konnektivität im Ruhezustand der frontalen, temporalen und cingulären Regionen und b) Defiziten in Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit.

Hypothese 2: Ein größeres UF-WML-Volumen ist verbunden mit a) einer verringerten funktionellen Konnektivität im Ruhezustand zwischen frontocingulären und medialen Temporalregionen und b) einer größeren Depressionsschwere und Negativitätsverzerrung.

Explorative Hypothese: Ein größeres CB-WML-Volumen ist mit dem Versagen der vorderen und hinteren Standardmodus-Netzwerkknoten verbunden, sich während Aufmerksamkeitskomponenten der fMRI-Aufgabe zu deaktivieren. Ein größeres UF-WML-Volumen ist mit einer größeren medialen zeitlichen Reaktivität während der funktionellen MRT-Aufgabe verbunden.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, ob Defizite in der strukturellen / funktionellen Konnektivität des Trakts eine Nichtremission durch Antidepressiva-Behandlungen vorhersagen und ob diese Beziehungen je nach Wirkungsmechanismus des Antidepressivums variieren.

Hypothese 3: Nicht-Remission auf Escitalopram wird vorhergesagt durch: a) größeres WML-Volumen in CB und UF und b) reduzierte funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen Strukturen, die durch CB und UF verbunden sind. Ein größerer WML-Schweregrad und eine reduzierte funktionelle Konnektivität in diesen Bahnen sagen das Ansprechen auf Placebo nicht signifikant voraus.

Hypothese 4: Eine Nichtremission von Bupropion wird vorhergesagt durch a) ein größeres WML-Volumen in der UF, aber nicht in der CB, und b) reduzierte Ruhefunktions-Konnektivitätsdefizite zwischen Strukturen, die durch die UF, aber nicht in der CB verbunden sind.

Untersuchungsziele: Expl. Ziel 1) Bestimmung, ob spezifische kognitive Messungen als Marker für WML-Schäden des fokalen Trakts dienen können. Expl. Ziel 2) Verwendung multimodaler Bildgebungsansätze des gesamten Gehirns, um zu untersuchen, wie Konnektivitätsunterschiede in anderen Gehirnregionen auch eine Nichtremission von Antidepressiva vorhersagen können.