Konektivita ovlivňující studii odezvy na antidepresiva (CAARE)

Jedinci s depresí v pozdním věku (LLD) zažívají vysoké úrovně invalidity, úmrtnosti a špatné reakce na antidepresiva. Charakteristickým znakem MRI „vaskulární deprese“ v této populaci je významná závažnost ischemické léze bílé hmoty (WML), nález spojený se špatnými výsledky antidepresiv. Navzdory pozorování difuzního onemocnění bílé hmoty u LLD navrhujeme v naší „hypotéze odpojení“, že fokální poškození vláknitých traktů negativně ovlivňuje funkci spojených oblastí, což ve výsledku přispívá ke kognitivním deficitům a klinickým symptomům, jako je závažnost deprese a negativní zaujatost. Ohniskové WML mohou také snížit pravděpodobnost antidepresivní reakce, když použité specifické antidepresivum působí na neurotransmiterové systémy pronikající přes poškozený vláknitý trakt. To znamená, že účinek poškození traktu na klinickou odpověď se může u léků s různým mechanismem účinku lišit.

Navrhujeme, aby cingulum bundle (CB) a uncinate fasciculus (UF) byly klíčovými trakty v LLD, protože jsou součástí kognitivních, afektivních a standardních sítí a obsahují projekce monoaminů neurotransmiterů. Na podporu našeho modelu dřívější práce implikují deficity CB a UF v LLD a naše nová pilotní data spojují poškození traktu se špatnou antidepresivní reakcí.

Na kohortě až 130 depresivních starších budeme testovat naše centrální hypotézy: a) fokální CB a UF WML narušují konektivitu a funkci propojených oblastí a přispívají ke kognitivním deficitům a afektivním symptomům; ab) antidepresiva působící na neurotransmiterové systémy pronikající těmito trakty budou méně účinná.

Celkový návrh studie: Po získání informovaného souhlasu posoudíme způsobilost. Jedinci, kteří splňují kritéria způsobilosti, absolvují neuropsychologické testování a jednohodinovou magnetickou rezonanci (MRI). Subjekty budou poté randomizovány v poměru 2:1, aby dostávaly buď zaslepený escitalopram nebo identické placebo. Po 8 týdnech studovaného léku bude u nich hodnocena remise. Ti, jejichž deprese ustoupila, ukončí svou studijní účast. Ti, kteří zůstanou symptomatičtí, budou převedeni na otevřený bupropion po dobu 8 týdnů, poté jejich účast skončí. Po studii budeme s účastníky pracovat na plánech klinické péče a nabídneme dvě další návštěvy, abychom tento přechod usnadnili.

Specifický cíl 1: Charakterizovat účinek WMLs cingulum bundle (CB) a uncinate fasciculus (UF) na konektivitu traktu, funkci spojených oblastí a kognitivní a afektivní prezentaci LLD.

Hypotéza 1: Větší objem CB WML je spojen s a) sníženou konektivitou v klidovém stavu frontálních, temporálních a cingulárních oblastí ab) deficitem pozornosti, paměti a rychlosti zpracování.

Hypotéza 2: Větší objem UF WML je spojen s a) sníženou funkční konektivitou v klidovém stavu mezi frontocingulárními a mediálními temporálními oblastmi ab) větší závažností deprese a negativitou.

Průzkumná hypotéza: Větší objem CB WML je spojen se selháním deaktivace předních a zadních síťových uzlů ve výchozím režimu během pozorovacích komponent úlohy fMRI. Větší objem UF WML je spojen s větší mediální časovou reaktivitou během funkčního úkolu MRI.

Specifický cíl 2: Zjistit, zda deficity ve strukturální/funkční konektivitě traktu předpovídají remisi antidepresivní léčby a zda se tyto vztahy liší na základě antidepresivního mechanismu účinku.

Hypotéza 3: Neremise escitalopramu bude predikována: a) větším objemem WML v CB a UF ab) sníženou klidovou funkční konektivitou mezi strukturami spojenými CB a UF. Větší závažnost WML a snížená funkční konektivita v těchto traktech nebude významně predikovat odpověď na placebo.

Hypotéza 4: Neremise bupropionu bude predikována a) větším objemem WML v UF, ale ne CB, ab) sníženým deficitem klidové funkční konektivity mezi strukturami spojenými UF, ale ne CB.

Průzkumné cíle: Expl. Cíl 1) Zjistit, zda mohou specifická kognitivní opatření sloužit jako markery poškození fokálního traktu WML. Expl. Cíl 2) Pomocí multimodálních zobrazovacích přístupů celého mozku prozkoumat, jak mohou rozdíly v konektivitě v jiných oblastech mozku také předpovídat neremisi antidepresiv.