Yhteydet, jotka vaikuttavat masennuslääkkeiden vastetutkimukseen (CAARE)

Myöhään iän masennusta (LLD) sairastavilla henkilöillä on korkea vammaisuus, kuolleisuus ja huono vaste masennuslääkkeisiin. "Verisuonten masennuksen" magneettikuvauksen tunnusmerkki tässä populaatiossa on merkittävä iskeemisen valkoisen aineen leesion (WML) vakavuus, mikä liittyy huonoihin masennuslääketuloksiin. Huolimatta havainnoista LLD:ssä esiintyvästä hajanaisesta valkoisen aineen sairaudesta, ehdotamme "katkoshypoteesissamme", että kuitukantojen fokaalivauriot vaikuttavat negatiivisesti toisiinsa liittyvien alueiden toimintaan, mikä myötävaikuttaa kognitiivisiin puutteisiin ja kliinisiin oireisiin, kuten masennuksen vakavuus ja negatiivisuus. Fokaaliset WML:t voivat myös vähentää masennuslääkevasteen todennäköisyyttä, kun käytetty spesifinen masennuslääke vaikuttaa vaurioituneen kuitukanavan läpi työntyviin välittäjäainejärjestelmiin. Tämä tarkoittaa, että kanavavaurion vaikutus kliiniseen vasteeseen voi vaihdella eri vaikutusmekanismin omaavien lääkkeiden välillä.

Ehdotamme, että cingulum-nippu (CB) ja uncinate fasciculus (UF) ovat LLD:n avainalueita, koska ne ovat kognitiivisten, affektiivisten ja oletustilan verkkojen komponentteja ja sisältävät monoamiinin välittäjäaineprojektioita. Tukeen malliamme, aiempi työ liittyy CB- ja UF-vajeisiin LLD:ssä, ja uudet pilottitietomme yhdistävät kanavavauriot huonoon masennuslääkevasteeseen.

Jopa 130 masentunutta vanhinta käsittävässä kohortissa testaamme keskeisiä hypoteesejamme: a) fokaaliset CB- ja UF-WML:t häiritsevät toisiinsa liittyvien alueiden yhteyttä ja toimintaa ja edistävät kognitiivisia puutteita ja mielialaoireita; ja b) näiden teiden läpi työntyviin välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavat masennuslääkkeet ovat vähemmän tehokkaita.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu: Kun olemme saaneet tietoisen suostumuksen, arvioimme kelpoisuuden. Henkilöt, jotka täyttävät kelpoisuusehdot, suorittavat neuropsykologisen testin ja tunnin kestävän magneettikuvauksen (MRI). Koehenkilöt satunnaistetaan sitten suhteessa 2:1 saamaan joko sokkoutettua essitalopraamia tai identtistä lumelääkettä. 8 viikon tutkimuslääkkeen jälkeen niiden remissio arvioidaan. Ne, joiden masennus on laantunut, lopettavat osallistumisensa tutkimukseen. Ne, joilla on edelleen oireita, siirretään avoimeen bupropioniin 8 viikon ajaksi, jonka jälkeen heidän osallistumisensa päättyy. Työskentelemme osallistujien kanssa kliinisen hoidon suunnitelmissa tutkimuksen jälkeen ja tarjoamme kaksi lisäkäyntiä helpottaaksemme siirtymistä.

Erityinen tavoite 1: Luonnehtia cingulum bundle (CB) ja uncinate fasciculus (UF) WML:ien vaikutusta teiden yhteyksiin, toisiinsa liittyvien alueiden toimintaan sekä LLD:n kognitiiviseen ja affektiiviseen esitykseen.

Hypoteesi 1: Suurempi CB WML:n volyymi liittyy a) frontaalisten, temporaalisten ja cingulaattialueiden alentuneeseen lepotilan liitettävyyteen ja b) huomiokyvyn, muistin ja prosessointinopeuden puutteeseen.

Hypoteesi 2: Suurempi UF WML -tilavuus liittyy a) vähentyneeseen lepotilan toiminnalliseen yhteyteen frontosingulate ja mediaalisten temporaalisten alueiden välillä ja b) suurempaan masennuksen vakavuusasteeseen ja negatiivisuuteen.

Tutkiva hypoteesi: Suurempi CB WML -volyymi liittyy oletustilan anterioristen ja posterioristen verkkosolmujen epäonnistumiseen deaktivoituessa fMRI-tehtävän huomiokomponenttien aikana. Suurempi UF WML -tilavuus liittyy suurempaan mediaaliseen ajalliseen reaktiivisuuteen toiminnallisen MRI-tehtävän aikana.

Erityinen tavoite 2: Selvittää, ennustavatko kanavan rakenteellisten/toiminnallisten yhteyksien puutteet masennuslääkehoitojen remissiota ja vaihtelevatko nämä suhteet masennuslääkkeen vaikutusmekanismin mukaan.

Hypoteesi 3: Remission essitalopraamille ennustetaan: a) suurempi WML-tilavuus CB:ssä ja UF:ssä ja b) vähentynyt lepotoiminnallinen yhteys CB:n ja UF:n yhdistämien rakenteiden välillä. Suurempi WML:n vakavuus ja heikentynyt toiminnallinen liitettävyys näillä alueilla eivät merkittävästi ennusta vastetta lumelääkkeeseen.

Hypoteesi 4: Bupropionin remissio ennustetaan a) suuremmalla WML-volyymilla UF:ssä, mutta ei CB:ssä, ja b) vähentyneellä lepotoiminnallisella liitettävyysvajeella UF:n mutta ei CB:n yhdistämien rakenteiden välillä.

Tutkimustavoitteet: Expl. Tavoite 1) Selvittää, voivatko tietyt kognitiiviset toimenpiteet toimia fokusalueen WML-vaurion markkereina. Expl. Tavoite 2) Käyttää kokoaivojen multimodaalisia kuvantamismenetelmiä sen tutkimiseksi, kuinka yhteyksien erot muilla aivoalueilla voivat myös ennustaa masennuslääkkeiden remissiota.