Conectividade que afeta o estudo de resposta antidepressiva (CAARE)

Indivíduos com depressão tardia (LLD) apresentam altos níveis de incapacidade, mortalidade e respostas ruins aos antidepressivos. A marca registrada da MRI de 'depressão vascular' nesta população é a gravidade significativa da lesão isquêmica da substância branca (WML), um achado associado a resultados antidepressivos ruins. Apesar das observações de doença difusa da substância branca em LLD, propomos em nossa "hipótese de desconexão" que o dano focal aos tratos de fibras afeta negativamente a função das regiões conectadas, contribuindo para déficits cognitivos e sintomas clínicos, como gravidade da depressão e viés de negatividade. Os WMLs focais também podem reduzir a probabilidade de uma resposta antidepressiva quando o antidepressivo específico usado atua nos sistemas de neurotransmissores que se projetam através do trato de fibras danificado. Isso implica que o efeito do dano ao trato na resposta clínica pode diferir entre drogas com diferentes mecanismos de ação.

Propomos que o feixe do cíngulo (CB) e o fascículo uncinado (UF) são trechos-chave no LLD, pois são componentes de redes cognitivas, afetivas e de modo padrão e contêm projeções de neurotransmissores de monoamina. Apoiando nosso modelo, trabalhos anteriores implicam déficits de CB e UF em LLD e nossos novos dados piloto associam danos ao trato com resposta antidepressiva ruim.

Em uma coorte de até 130 idosos deprimidos, testaremos nossas hipóteses centrais: a) CB e UF WMLs focais interrompem a conectividade e a função de regiões conectadas e contribuem para déficits cognitivos e sintomas afetivos; eb) os antidepressivos que atuam nos sistemas de neurotransmissores que se projetam por esses tratos serão menos eficazes.

Desenho geral do estudo: Depois de obter o consentimento informado, avaliaremos a elegibilidade. Os indivíduos que atenderem aos critérios de elegibilidade farão testes neuropsicológicos e uma ressonância magnética (MRI) de uma hora. Os indivíduos serão então randomizados em uma proporção de 2:1 para receber escitalopram às cegas ou placebo idêntico. Após 8 semanas do medicamento do estudo, eles serão avaliados quanto à remissão. Aqueles cuja depressão regrediu encerrarão sua participação no estudo. Aqueles que permanecerem sintomáticos serão transferidos para bupropiona aberta por 8 semanas, após o que sua participação será encerrada. Trabalharemos com os participantes nos planos de atendimento clínico após o estudo e ofereceremos duas visitas adicionais para facilitar essa transição.

Objetivo Específico 1: Caracterizar o efeito dos WMLs do feixe do cíngulo (CB) e do fascículo uncinado (UF) na conectividade do trato, na função das regiões conectadas e na apresentação cognitiva e afetiva do LLD.

Hipótese 1: Maior volume CB WML está associado a a) conectividade reduzida em estado de repouso das regiões frontal, temporal e cingulada e b) déficits na atenção, memória e velocidade de processamento.

Hipótese 2: Maior volume de UF WML está associado a a) redução da conectividade funcional do estado de repouso entre frontocingulado e regiões temporais medianas, eb) maior gravidade da depressão e viés de negatividade.

Hipótese exploratória: O maior volume CB WML está associado à falha dos nós de rede do modo padrão anterior e posterior para desativar durante os componentes atencionais da tarefa de fMRI. Maior volume UF WML está associado com maior reatividade temporal medial durante a tarefa de ressonância magnética funcional.

Objetivo Específico 2: Determinar se os déficits na conectividade estrutural/funcional do trato preveem a não remissão aos tratamentos antidepressivos e se essas relações variam com base no mecanismo de ação do antidepressivo.

Hipótese 3: A não remissão ao escitalopram será prevista por: a) maior volume WML no CB e UF, eb) redução da conectividade funcional em repouso entre estruturas conectadas pelo CB e UF. Maior gravidade de WML e conectividade funcional reduzida nesses tratos não preveem significativamente a resposta ao placebo.

Hipótese 4: A não remissão à bupropiona será prevista por a) maior volume de WML na UF, mas não na CB, eb) déficits reduzidos de conectividade funcional em repouso entre estruturas conectadas pela UF, mas não na CB.

Objectivos Exploratórios: Expl. Objetivo 1) Determinar se medidas cognitivas específicas podem servir como marcadores de dano de WML do trato focal. Expl. Objetivo 2) Usar abordagens multimodais de imagem do cérebro inteiro para examinar como as diferenças de conectividade em outras regiões do cérebro também podem prever a não remissão aos antidepressivos.