磷酸二酯酶抑制剂在肠促胰岛素分泌中的作用
背景：
药物 Roflumilast (Daliresp) 用于治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。 COPD 是一种导致呼吸困难的肺部疾病。 研究表明，这种药物可降低 2 型糖尿病患者的血糖。 西他列汀 (Januvia) 是目前用于治疗糖尿病的药物。 研究人员认为，这两种药物都可能通过增加激素 GLP-1 来降低血糖。这种激素在小肠和胃中分泌，也称为肠降血糖素。 研究人员想要研究这些药物如何影响血液中的血糖、胰岛素和其他激素。
目标：
- 研究 Roflumilast (Daliresp) 和 Sitagliptin (Januvia) 对血糖和胰岛素的影响。
- 更好地了解 GLP-1 和其他肠道激素。 这可能会导致 2 型糖尿病的新疗法。
合格：
- 健康志愿者年龄 21 55。
- 体重指数 (BMI) 小于 30
设计：
-这项研究将需要一次筛查访视和四次研究访视，时间间隔大约为 3 周。
筛选访问要求参与者在禁食 10 小时后到达并具备以下条件：
- 病史、身体检查、身高、体重、血压测量以及血液和尿液检查。
- 2 小时口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。 参与者将饮用含有 75 克糖（300 卡路里）的橙味饮料。 将在饮用饮料之前和 2 小时后采集血样。
- 心电图 (EKG) 用于测量心脏的电活动。
- 关于抑郁症或自杀风险的问卷调查。
研究访问 1 至 4：
- 参与者将在前一天晚上到达，并进行血液检查以确认资格。 从晚上 8:00 开始，除了水，他们不会吃或喝任何东西。
- 第二天早上 6:30 左右，I.V. （小塑料管）将被放置在手臂静脉中，用于在大约 11 小时内采集 20 份血液样本。
参与者将随机接受以下研究药物/安慰剂分组之一：
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg 药丸；和 1 颗安慰剂药丸
- 西格列汀（Januvia）100 毫克丸；和 1 颗安慰剂药丸
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg 药丸；和西他列汀 (Januvia) 100 毫克药丸
- 2 安慰剂药丸
- 一小时后，他们将进行 10 小时的混合膳食测试 (MMT)。 他们将被要求喝一杯营养奶昔 (Ensure Plus)。 将在接下来的 10 小时内采集血液样本，以测量血糖、胰岛素和其他激素。 在测试结束时，他们将得到一顿饭。
- 参与者将回答有关副作用和症状的问题。 他们将在 10 天内接到后续电话。
研究概览
详细说明
目标和具体目标：
我们计划研究磷酸二酯酶是否参与调节人体 L 细胞分泌的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。 我们假设：(1) 磷酸二酯酶 4D (PDE4D) 抑制剂 (roflumilast) 增强 L 细胞的 GLP-1 分泌； (2)PDE4D抑制剂(罗氟司特)与DPP4抑制剂(西他列汀)具有协同作用，可增加循环活性GLP-1的量。
实验设计和方法：
本研究将招募 20 名年龄在 21-55 岁之间的健康成年人。 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究。 每个受试者将作为他/她自己的对照，每个人将进行四次不同的研究访问，间隔大约 3 周。 在每次访问期间，他们将随机接受以下药物之一（口服途径）：
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + 安慰剂
- 西格列汀（Januvia）100 毫克 + 安慰剂
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + Sitagliptin (Januvia) 100 mg
- 安慰剂
服药后 1 小时将进行 10 小时混合膳食测试，并在 10 小时内进行频繁的血液采样。
医学相关性和预期结果：
初步临床数据表明，磷酸二酯酶抑制剂可改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，临床前动物数据表明，磷酸二酯酶抑制剂可增强 L 细胞的 GLP-1 分泌。 将新颖的临床前发现应用于理解人类生物学和病理生物学具有基础性和关键性的重要性。 这项研究将使我们更好地了解人体中 GLP-1 分泌的调节剂，而这种新的认识可能会导致 2 型糖尿病的新疗法。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21224
- National Institute of Aging, Clinical Research Unit
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 21-55 岁（年龄限制用于消除年龄这一混杂因素，因为 (β) 细胞功能和胰岛素抵抗往往会随着年龄的增长而恶化，并可能影响 GLP-1 和 GIP 水平。
筛选没有临床显着异常结果的实验室评估（与正常实验室结果的微小偏差将由主要研究者自行决定）：
- 空腹综合代谢组
- 带分类和血小板的全血细胞计数
- 甲状腺功能测试（TSH）
- 尿液药物筛查
- 护理点尿妊娠试验（适用于未手术绝育的女性）
- BMI < 30（BMI 大于或等于 30 的参与者被排除在外，因为肥胖与 GLP-1 分泌减少有关。
- 过去一年体重稳定（体重保持在 +/- 5% 以内）
- 在过去 30 天内没有参加过涉及任何药物的另一项临床试验
- 能够完成知情同意
- 同意在研究期间不参加其他临床试验（由研究者决定）
排除标准：
- FPG 大于或等于 100 mg/dl 或 2 小时 OGTT 大于或等于 140 mg/dL（葡萄糖不耐受或糖尿病的证据）
- 贫血史，或血红蛋白在筛查期间男性 < 12.5 mg/dL 和女性 < 11.5 mg/dL
- 体重 < 110 磅（由于血容量要求）
- 使用非法药物的证据
- 过去 6 个月内包括大麻在内的药物滥用史
- 筛选前六个月内吸食任何烟草制品的历史
- 酒精摄入量 > 30 克（每天喝超过 2 瓶啤酒或等量的酒精）
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
- 活动性或慢性乙型和/或丙型肝炎感染史
- 精神疾病史，包括重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍
- 任何一生的自杀未遂史
- 过去一年哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 中任何类型 4 或 5 的自杀意念史
- 在任何后续访问期间，C-SSRS 上的任何类型 4 或 5 的自杀意念。
- 患者健康问卷 9 (PHQ-9) 在筛选访问或任何后续研究访问期间得分大于或等于 10
- 广泛性焦虑症 7 (GAD-7) 在筛选访问或任何后续访问期间得分大于或等于 10
- 胰腺炎病史
- 肝脏或肾脏疾病史
- 胃肠道或内分泌疾病史
- 恶性肿瘤病史（除非 P.I. 确定之前的恶性肿瘤对研究结果没有影响，即基底细胞皮肤癌）
- 冠心病病史或心电图有临床意义的异常
- 癫痫病史或其他神经系统疾病
- 糖皮质激素使用史（超过一个月）或其他免疫抑制剂（任何），即 Imuran, Neoral, Sandimmune, SangCya, basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax), muromonab (Orthocolone OKT(3)) 泼尼松 (Deltasone, Orasone) 在过去六个月内
- 使用质子泵抑制剂 (PPI)，即 Prilosec、Prevacid、Achiphex、Protonix、Nexium、Zegarid
- 怀孕或哺乳/哺乳孩子的妇女
- 研究者认为可能使受试者参与研究不安全的任何病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
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混合餐
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实验性的：罗氟司特
随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
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混合餐
已知这会增加 GLP-1 和 GIP 分泌
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实验性的：罗氟司特/西格列
随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
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混合餐
罗氟司特和西格列汀一起使用
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实验性的：西格列汀
随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
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混合餐
已知这会增加 GLP-1 和 GIP 的分泌。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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PDE4 抑制剂罗氟司特增强 L 细胞的 GLP-1 分泌。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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GIP 和 GLP-1 对混合餐的反应。
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摄入后 1-10 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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5.PDE4抑制剂罗氟司特和DPP4抑制剂西他列汀对葡萄糖代谢具有协同作用，涉及血浆葡萄糖、胰岛素、生长素释放肽、胰高血糖素、胰多肽、C肽和成纤维细胞生长因子（FGF）19、21、23。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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列出的激素是通过 ELISA 测量的
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摄入后 1-10 小时
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4.PDE4抑制剂罗氟司特对葡萄糖代谢有影响，涉及血浆葡萄糖、胰岛素、生长素释放肽、胰高血糖素、胰多肽、C肽和成纤维细胞生长因子（FGF）19、21、23。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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列出的激素是通过 ELISA 测量的
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摄入后 1-10 小时
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3.PDE4抑制剂罗氟司特与DPP4抑制剂西他列汀对提高循环活性GIP水平具有协同作用。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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对混合餐的 GIP 分泌
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摄入后 1-10 小时
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2.PDE4抑制剂roflumilast增强K细胞的GIP分泌。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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对混合餐的 GIP 分泌
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摄入后 1-10 小时
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1.PDE4抑制剂罗氟司特与DPP4抑制剂西他列汀对升高循环活性GLP-1水平有协同作用。
大体时间：摄入后 1-10 小时
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GLP-1 分泌对混合餐的反应
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摄入后 1-10 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Chee W Chia, M.D.、National Institute on Aging (NIA)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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