O Papel dos Inibidores da Fosfodiesterase na Secreção de Incretina
Fundo:
O medicamento Roflumilast (Daliresp) é usado para tratar a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). A DPOC é uma doença pulmonar que dificulta a respiração. Estudos mostraram que esta droga diminuiu o açúcar no sangue de pessoas com diabetes tipo 2. Sitagliptina (Januvia) é um medicamento atualmente usado para tratar diabetes. Os pesquisadores acreditam que ambas as drogas podem diminuir o açúcar no sangue, causando um aumento no hormônio GLP-1. Esse hormônio é secretado no intestino delgado e no estômago e também é conhecido como incretina. Os pesquisadores querem estudar como essas drogas afetam o açúcar no sangue, a insulina e outros hormônios no sangue.
Objetivos.
- Estudar os efeitos do Roflumilast (Daliresp) e da Sitagliptina (Januvia) sobre o açúcar no sangue e a insulina.
- Para entender melhor o GLP-1 e outros hormônios intestinais. Isso pode levar a novos tratamentos para diabetes tipo 2.
Elegibilidade:
- Voluntários saudáveis de 21 a 55 anos.
- Índice de Massa Corporal (IMC) inferior a 30
Projeto:
-Este estudo exigirá uma visita de triagem e quatro visitas de estudo, agendadas com cerca de 3 semanas de intervalo.
A visita de triagem exige que os participantes cheguem após um jejum de 10 horas e tenham o seguinte:
- Histórico médico, exame físico, altura, peso, medições de pressão arterial e exames de sangue e urina.
- Um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) de 2 horas. Os participantes beberão uma bebida com sabor de laranja contendo 75 gramas de açúcar (300 calorias). Uma amostra de sangue será coletada antes de beber a bebida e 2 horas depois.
- Um eletrocardiograma (ECG) para medir a atividade elétrica do coração.
- Questionários sobre risco de depressão ou suicídio.
Visitas de estudo 1 a 4:
- Os participantes chegarão na noite anterior e o exame de sangue será feito para confirmar a elegibilidade. Eles não vão comer ou beber nada, exceto água a partir das 20h.
- Por volta das 6h30 do dia seguinte, uma injeção intravenosa. (pequeno tubo de plástico) será colocado em uma veia do braço e usado para colher 20 amostras de sangue durante um período de cerca de 11 horas.
Os participantes receberão um dos seguintes agrupamentos de medicação/placebo do estudo em ordem aleatória:
- Roflumilaste (Daliresp) comprimido de 500 mcg; e 1 comprimido de placebo
- Sitaglipitin (Januvia) comprimido de 100 mg; e 1 comprimido de placebo
- Roflumilaste (Daliresp) comprimido de 500 mcg; e Sitagliptina (Januvia) comprimido de 100 mg
- 2 comprimidos de placebo
- Uma hora depois, eles farão um teste de refeição mista de 10 horas (MMT). Eles serão convidados a beber um shake nutricional (Ensure Plus). Amostras de sangue serão coletadas nas próximas 10 horas para medir o açúcar no sangue, a insulina e outros hormônios. No final do teste, eles receberão uma refeição.
- Os participantes responderão a perguntas sobre efeitos colaterais e sintomas. Eles receberão um telefonema de acompanhamento dentro de 10 dias.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivos e Objetivos Específicos:
Planejamos investigar se as fosfodiesterases estão envolvidas na regulação da secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) das células L em humanos. Nossa hipótese é que: (1) o inibidor da fosfodiesterase-4D (PDE4D) (roflumilast) aumenta a secreção de GLP-1 das células L; (2) O inibidor de PDE4D (roflumilaste) e o inibidor de DPP4 (sitagliptina) têm efeito sinérgico no aumento da quantidade de GLP-1 ativo circulante.
Desenho Experimental e Métodos:
Vinte adultos saudáveis, com idade entre 21 e 55 anos, serão recrutados para este estudo. Este é um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Cada sujeito servirá como seu próprio controle e cada pessoa terá quatro visitas de estudo diferentes com intervalos de cerca de 3 semanas. Durante cada visita, eles receberão um dos seguintes medicamentos (via oral) em ordem aleatória:
- Roflumilaste (Daliresp) 500 mcg + Placebo
- Sitagliptina (Januvia) 100 mg + Placebo
- Roflumilaste (Daliresp) 500 mcg + Sitagliptina (Januvia) 100 mg
- Placebo
Um teste de refeição mista de 10 horas será administrado 1 hora após os medicamentos e amostras de sangue frequentes serão feitas ao longo de 10 horas.
Relevância médica e resultado esperado:
Dados clínicos preliminares mostraram que os inibidores da fosfodiesterase melhoraram o controle glicêmico no diabetes tipo 2, e dados pré-clínicos em animais mostraram que os inibidores da fosfodiesterase aumentaram a secreção de GLP-1 das células L. A aplicação de novos achados pré-clínicos para uma compreensão da biologia e patobiologia humana é de importância fundamental e crítica. Este estudo nos dará uma melhor compreensão dos reguladores da secreção de GLP-1 em humanos, e esta nova compreensão pode levar a novos tratamentos para diabetes tipo 2.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- National Institute of Aging, Clinical Research Unit
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Idade 21-55 (A restrição de idade é usada para remover a idade como um fator de confusão porque a função das células (beta) e a resistência à insulina tendem a se deteriorar com a idade e podem afetar os níveis de GLP-1 e GIP.
Avaliações laboratoriais de triagem sem resultados anormais clinicamente significativos (pequenos desvios dos resultados laboratoriais normais ficarão a critério do investigador principal):
- painel metabólico abrangente em jejum
- hemograma completo com diferencial e plaquetas
- teste de função tireoidiana (TSH)
- tela de drogas na urina
- Teste de gravidez de urina no local de atendimento (para mulheres que não são cirurgicamente estéreis)
- IMC < 30 (participantes com IMC maior ou igual a 30 são excluídos porque a obesidade tem sido associada à atenuação da secreção de GLP-1.
- Teve um histórico de peso estável (peso mantido dentro de +/- 5%) no último ano
- NÃO participou de outro ensaio clínico envolvendo quaisquer agentes farmacológicos nos últimos 30 dias
- Capaz de preencher um consentimento informado
- Concordar em não participar de outros ensaios clínicos dentro do período do estudo (a critério do investigador do estudo)
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- FPG maior ou igual a 100 mg/dl ou OGTT de 2 horas maior ou igual a 140 mg/dL (evidência de intolerância à glicose ou diabetes)
- História de anemia ou hemoglobina < 12,5 mg/dL para homens e < 11,5 mg/dL para mulheres durante a visita de triagem
- Peso < 110 libras (devido à necessidade de volume sanguíneo)
- Evidências de uso de drogas ilícitas
- Histórico de abuso de substâncias, incluindo maconha, nos últimos 6 meses
- História de fumar qualquer produto de tabaco nos seis meses anteriores à triagem
- Ingestão de álcool > 30 gramas (beber mais de 2 cervejas por dia OU quantidade equivalente de álcool)
- Histórico de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
- História de infecção ativa ou crônica por Hepatite B e/ou C
- Histórico de doenças psiquiátricas, incluindo transtorno depressivo maior, esquizofrenia, transtorno bipolar
- Qualquer história de tentativa de suicídio ao longo da vida
- História de qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 na Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) no último ano
- Qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 no C-SSRS durante as visitas de acompanhamento.
- Pontuação do Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) maior ou igual a 10 durante a visita de triagem ou em qualquer visita de estudo de acompanhamento
- Pontuação do Transtorno de Ansiedade Generalizada-7 (GAD-7) maior ou igual a 10 durante a visita de triagem ou em qualquer visita de acompanhamento
- História de pancreatite
- Histórico de doenças hepáticas ou renais
- História de distúrbios gastrointestinais ou endócrinos
- Histórico de malignidade (a menos que o PI determine que não há impacto da malignidade anterior nos resultados do estudo, ou seja, câncer de pele basocelular)
- História de doença coronariana ou anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma
- História de convulsões ou outras doenças neurológicas
- História de uso de glicocorticóides (mais de um mês) ou outros agentes imunossupressores (qualquer), ou seja, Imuran, Neoral, Sandimmune, SangCya, basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax), muromonab (Orthocolone OKT(3)) prednisona (Deltasone, Orasone) nos últimos seis meses
- Uso de inibidores da bomba de prótons (PPI s), ou seja, Prilosec, Prevacid, Achiphex, Protonix, Nexium, Zegarid
- Mulheres grávidas ou amamentando/amamentando uma criança
- Qualquer histórico médico que, na opinião do(s) investigador(es), possa tornar insegura a participação do sujeito no estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
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refeição mista
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Experimental: Roflumilaste
estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
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refeição mista
Isso já é conhecido por aumentar a secreção de GLP-1 e GIP
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Experimental: Roflumilaste/Sitaglip
estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
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refeição mista
Roflumilaste e Sitagliptina juntos
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Experimental: Sitagliptina
estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
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refeição mista
Isso já é conhecido por aumentar a secreção de GLP-1 e GIP.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O inibidor de PDE4, roflumilaste, aumenta a secreção de GLP-1 das células L.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
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Resposta de GIP e GLP-1 a uma refeição mista.
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1-10 horas após a ingestão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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5. O inibidor de PDE4 roflumilaste e o inibidor de DPP4 sitagliptina têm efeito sinérgico no metabolismo da glicose envolvendo glicose plasmática, insulina, grelina, glucagon, polipeptídeo pancreático, peptídeo C e fator de crescimento de fibroblastos (FGF) 19, 21, 23.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
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Os hormônios listados são medidos por ELISA
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1-10 horas após a ingestão
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4. O inibidor de PDE4, roflumilaste, tem efeito no metabolismo da glicose envolvendo glicose plasmática, insulina, grelina, glucagon, polipeptídeo pancreático, peptídeo C e fator de crescimento de fibroblastos (FGF) 19, 21, 23.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
|
Os hormônios listados são medidos por ELISA
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1-10 horas após a ingestão
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3. O inibidor de PDE4 roflumilaste e o inibidor de DPP4 sitagliptina têm efeito sinérgico na elevação dos níveis de GIP ativos circulantes.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
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Secreção de GIP em resposta a uma refeição mista
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1-10 horas após a ingestão
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O inibidor 2.PDE4 roflumilast aumenta a secreção de GIP das células K.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
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Secreção de GIP em resposta a uma refeição mista
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1-10 horas após a ingestão
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O inibidor 1.PDE4 roflumilast e o inibidor DPP4 sitagliptina têm efeito sinérgico na elevação dos níveis circulantes de GLP-1 ativo.
Prazo: 1-10 horas após a ingestão
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Secreção de GLP-1 em resposta a refeição mista
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1-10 horas após a ingestão
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Chee W Chia, M.D., National Institute on Aging (NIA)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 999915074
- 15-AG-N074
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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