El papel de los inhibidores de la fosfodiesterasa en la secreción de incretina
Fondo:
El medicamento Roflumilast (Daliresp) se usa para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La EPOC es una enfermedad pulmonar que dificulta la respiración. Los estudios han demostrado que este medicamento reduce el nivel de azúcar en la sangre de las personas con diabetes tipo 2. La sitagliptina (Januvia) es un medicamento que se usa actualmente para tratar la diabetes. Los investigadores creen que estos dos medicamentos pueden disminuir el azúcar en la sangre al provocar un aumento de la hormona GLP-1. Esta hormona se secreta en el intestino delgado y el estómago y también se conoce como incretina. Los investigadores quieren estudiar cómo estos medicamentos afectan el azúcar en la sangre, la insulina y otras hormonas en la sangre.
Objetivos:
- Estudiar los efectos de Roflumilast (Daliresp) y Sitagliptina (Januvia) sobre el azúcar en la sangre y la insulina.
- Para comprender mejor el GLP-1 y otras hormonas intestinales. Esto puede conducir a nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2.
Elegibilidad:
- Voluntarios sanos 21 55 años.
- Índice de masa corporal (IMC) inferior a 30
Diseño:
-Este estudio requerirá una visita de selección y cuatro visitas de estudio, programadas con aproximadamente 3 semanas de diferencia.
La visita de selección requiere que los participantes lleguen después de un ayuno de 10 horas y tengan lo siguiente:
- Historial médico, examen físico, altura, peso, mediciones de presión arterial y análisis de sangre y orina.
- Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 2 horas. Los participantes tomarán una bebida con sabor a naranja que contiene 75 gramos de azúcar (300 calorías). Se tomará una muestra de sangre antes de beber la bebida y 2 horas después.
- Un electrocardiograma (EKG) para medir la actividad eléctrica del corazón.
- Cuestionarios sobre riesgo de depresión o suicidio.
Visitas de estudio 1 a 4:
- Los participantes llegarán la noche anterior y se realizará un análisis de sangre para confirmar la elegibilidad. No comerán ni beberán nada excepto agua a partir de las 20:00 horas.
- Alrededor de las 6:30 a. m. del día siguiente, una I.V. (pequeño tubo de plástico) se colocará en una vena del brazo y se utilizará para tomar 20 muestras de sangre durante un período de aproximadamente 11 horas.
Los participantes recibirán uno de los siguientes grupos de medicación/placebo del estudio en orden aleatorio:
- Roflumilast (Daliresp) pastilla de 500 mcg; y 1 pastilla de placebo
- Sitaglipitin (Januvia) pastilla de 100 mg; y 1 pastilla de placebo
- Roflumilast (Daliresp) pastilla de 500 mcg; y sitagliptina (Januvia) pastilla de 100 mg
- 2 pastillas de placebo
- Una hora más tarde, tendrán una prueba de comida mixta (MMT) de 10 horas. Se les pedirá que tomen un batido nutricional (Ensure Plus). Se tomarán muestras de sangre durante las próximas 10 horas para medir el azúcar en la sangre, la insulina y otras hormonas. Al final de la prueba, se les dará una comida.
- Los participantes responderán preguntas sobre efectos secundarios y síntomas. Recibirán una llamada telefónica de seguimiento dentro de los 10 días.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos y Fines Específicos:
Planeamos investigar si las fosfodiesterasas están involucradas en la regulación de la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) de las células L en humanos. Presumimos que: (1) el inhibidor de la fosfodiesterasa-4D (PDE4D) (roflumilast) mejora la secreción de GLP-1 de las células L; (2) El inhibidor de PDE4D (roflumilast) y el inhibidor de DPP4 (sitagliptina) tienen un efecto sinérgico al aumentar la cantidad de GLP-1 circulante activo.
Diseño Experimental y Métodos:
Veinte adultos sanos, de 21 a 55 años de edad, serán reclutados para este estudio. Este es un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Cada sujeto servirá como su propio control y cada persona tendrá cuatro visitas de estudio diferentes separadas por unas 3 semanas. Durante cada visita, recibirán uno de los siguientes medicamentos (vía oral) en orden aleatorio:
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + Placebo
- Sitagliptina (Januvia) 100 mg + Placebo
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + Sitagliptina (Januvia) 100 mg
- Placebo
Se administrará una prueba de comida mixta de 10 horas 1 hora después de los medicamentos y se realizarán muestras de sangre frecuentes durante 10 horas.
Importancia médica y resultado esperado:
Los datos clínicos preliminares han demostrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa mejoran el control glucémico en la diabetes tipo 2, y los datos preclínicos en animales han demostrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa mejoran la secreción de GLP-1 de las células L. La aplicación de hallazgos preclínicos novedosos a la comprensión de la biología humana y la patobiología es de importancia fundamental y crítica. Este estudio nos dará una mejor comprensión de los reguladores de la secreción de GLP-1 en humanos, y esta nueva comprensión puede conducir a nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- National Institute of Aging, Clinical Research Unit
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Edad 21-55 (La restricción de edad se usa para eliminar la edad como un factor de confusión porque la función de las células (beta) y la resistencia a la insulina tienden a deteriorarse con la edad y pueden afectar los niveles de GLP-1 y GIP.
Evaluaciones de laboratorio de detección sin resultados anormales clínicamente significativos (las desviaciones menores de los resultados de laboratorio normales quedarán a criterio del investigador principal):
- panel metabólico completo en ayunas
- hemograma completo con diferencial y plaquetas
- prueba de función tiroidea (TSH)
- prueba de drogas en orina
- Prueba de embarazo en orina en el punto de atención (para mujeres que no son estériles quirúrgicamente)
- IMC < 30 (se excluyen los participantes con IMC mayor o igual a 30 porque la obesidad se ha asociado con una atenuación en la secreción de GLP-1.
- Haber tenido un historial de peso estable (peso mantenido dentro de +/- 5%) durante el último año
- NO haber participado en otro ensayo clínico que involucre agentes farmacológicos en los últimos 30 días
- Capaz de completar un consentimiento informado
- Aceptar no participar en otros ensayos clínicos dentro del período del estudio (a discreción del investigador del estudio)
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- FPG mayor o igual a 100 mg/dl o OGTT de 2 horas mayor o igual a 140 mg/dl (evidencia de intolerancia a la glucosa o diabetes)
- Antecedentes de anemia o hemoglobina < 12,5 mg/dl para hombres y < 11,5 mg/dl para mujeres durante la visita de selección
- Peso < 110 libras (debido al requisito de volumen de sangre)
- Evidencia de uso de drogas ilícitas
- Historial de abuso de sustancias, incluida la marihuana, en los últimos 6 meses
- Historial de fumar cualquier producto de tabaco dentro de los seis meses anteriores a la evaluación
- Ingesta de alcohol > 30 gramos (beber más de 2 cervezas al día O una cantidad equivalente de alcohol)
- Antecedentes de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
- Antecedentes de infección activa o crónica por hepatitis B y/o C
- Antecedentes de enfermedades psiquiátricas que incluyen trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar
- Cualquier historial de por vida de intento de suicidio
- Antecedentes de cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en el último año
- Cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la C-SSRS durante cualquier visita de seguimiento.
- Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) puntuación mayor o igual a 10 durante la visita de selección o cualquier visita de estudio de seguimiento
- Puntuación del trastorno de ansiedad generalizada-7 (GAD-7) mayor o igual a 10 durante la visita de selección o cualquier visita de seguimiento
- Historia de pancreatitis
- Antecedentes de enfermedades hepáticas o renales.
- Antecedentes de trastornos gastrointestinales o endocrinos.
- Antecedentes de malignidad (a menos que P.I. determine que no hay impacto de la malignidad anterior en los resultados del estudio, es decir, cáncer de piel de células basales)
- Antecedentes de enfermedad coronaria o anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma
- Antecedentes de convulsiones u otras enfermedades neurológicas.
- Antecedentes de uso de glucocorticoides (más de un mes) u otros agentes inmunosupresores (cualquiera), es decir, Imuran, Neoral, Sandimmune, SangCya, basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax), muromonab (Orthocolone OKT(3)) prednisona (Deltasone, Orasone) en los últimos seis meses
- Uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP), es decir, Prilosec, Prevacid, Achiphex, Protonix, Nexium, Zegarid
- Mujeres que están embarazadas o amamantando/amamantando a un niño
- Cualquier historial médico que, en opinión de los investigadores, pueda hacer insegura la participación del sujeto en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador de placebos: Placebo
estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
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comida mixta
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Experimental: Roflumilast
estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
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comida mixta
Ya se sabe que esto aumenta la secreción de GLP-1 y GIP.
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Experimental: Roflumilast/Sitaglip
estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
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comida mixta
Tanto roflumilast como sitagliptina juntos
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Experimental: Sitagliptina
estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
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comida mixta
Ya se sabe que esto aumenta la secreción de GLP-1 y GIP.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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El inhibidor de PDE4, roflumilast, aumenta la secreción de GLP-1 de las células L.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
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Respuesta de GIP y GLP-1 a una comida mixta.
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1-10 horas después de la ingestión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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5. El inhibidor de la PDE4 roflumilast y el inhibidor de la DPP4 sitagliptina tienen un efecto sinérgico sobre el metabolismo de la glucosa que involucra la glucosa plasmática, la insulina, la grelina, el glucagón, el polipéptido pancreático, el péptido C y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 19, 21, 23.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
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Las hormonas enumeradas se miden por ELISA
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1-10 horas después de la ingestión
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4. El inhibidor de la PDE4, roflumilast, tiene un efecto sobre el metabolismo de la glucosa que involucra la glucosa plasmática, la insulina, la grelina, el glucagón, el polipéptido pancreático, el péptido C y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 19, 21, 23.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
|
Las hormonas enumeradas se miden por ELISA
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1-10 horas después de la ingestión
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3. El inhibidor de la PDE4, roflumilast, y el inhibidor de la DPP4, sitagliptina, tienen un efecto sinérgico en la elevación de los niveles circulantes activos de GIP.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
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Secreción de GIP en respuesta a una comida mixta
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1-10 horas después de la ingestión
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2. El inhibidor de PDE4, roflumilast, aumenta la secreción de GIP de las células K.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
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Secreción de GIP en respuesta a una comida mixta
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1-10 horas después de la ingestión
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1. El inhibidor de la PDE4, roflumilast, y el inhibidor de la DPP4, sitagliptina, tienen un efecto sinérgico en la elevación de los niveles circulantes de GLP-1 activo.
Periodo de tiempo: 1-10 horas después de la ingestión
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Secreción de GLP-1 en respuesta a una comida mixta
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1-10 horas después de la ingestión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Chee W Chia, M.D., National Institute on Aging (NIA)
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 999915074
- 15-AG-N074
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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