Il ruolo degli inibitori della fosfodiesterasi nella secrezione di incretina
Sfondo:
Il farmaco Roflumilast (Daliresp) è usato per trattare la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La BPCO è una malattia polmonare che rende difficile respirare. Gli studi hanno dimostrato che questo farmaco ha ridotto la glicemia delle persone con diabete di tipo 2. Sitagliptin (Januvia) è un farmaco attualmente utilizzato per trattare il diabete. I ricercatori pensano che entrambi questi farmaci possano diminuire la glicemia provocando un aumento dell'ormone GLP-1. Questo ormone è secreto nell'intestino tenue e nello stomaco ed è anche noto come incretina. I ricercatori vogliono studiare come questi farmaci influenzano la glicemia, l'insulina e altri ormoni nel sangue.
Obiettivi:
- Studiare gli effetti di Roflumilast (Daliresp) e Sitagliptin (Januvia) sulla glicemia e sull'insulina.
- Per comprendere meglio il GLP-1 e altri ormoni intestinali. Ciò potrebbe portare a nuovi trattamenti per il diabete di tipo 2.
Eleggibilità:
- Volontari sani di età 21 55.
- Indice di massa corporea (BMI) inferiore a 30
Progetto:
-Questo studio richiederà una visita di screening e quattro visite di studio, programmate a circa 3 settimane di distanza.
La visita di screening richiede che i partecipanti arrivino dopo il digiuno per 10 ore e abbiano quanto segue:
- Anamnesi, esame fisico, altezza, peso, misurazioni della pressione sanguigna ed esami del sangue e delle urine.
- Un test di tolleranza al glucosio orale di 2 ore (OGTT). I partecipanti berranno una bevanda al gusto di arancia contenente 75 grammi di zucchero (300 calorie). Verrà prelevato un campione di sangue prima di bere la bevanda e 2 ore dopo.
- Un elettrocardiogramma (ECG) per misurare l'attività elettrica del cuore.
- Questionari sul rischio di depressione o suicidio.
Visite di studio da 1 a 4:
- I partecipanti arriveranno la sera prima e verranno eseguite analisi del sangue per confermare l'idoneità. Non mangeranno né berranno altro che acqua a partire dalle 20:00.
- Verso le 6:30 del giorno seguente, una fleboclisi. (piccolo tubo di plastica) verrà inserito in una vena del braccio e utilizzato per prelevare 20 campioni di sangue in un periodo di circa 11 ore.
I partecipanti riceveranno uno dei seguenti gruppi di farmaci in studio/placebo in ordine casuale:
- Roflumilast (Daliresp) pillola da 500 mcg; e 1 pillola placebo
- Sitaglipitin (Januvia) pillola da 100 mg; e 1 pillola placebo
- Roflumilast (Daliresp) pillola da 500 mcg; e Sitagliptin (Januvia) pillola da 100 mg
- 2 pillole placebo
- Un'ora dopo, avranno un test del pasto misto (MMT) di 10 ore. Verrà chiesto loro di bere un frullato nutrizionale (Ensure Plus). Nelle prossime 10 ore verranno prelevati campioni di sangue per misurare la glicemia, l'insulina e altri ormoni. Al termine della prova verrà loro offerto un pasto.
- I partecipanti risponderanno a domande su effetti collaterali e sintomi. Riceveranno una telefonata di follow-up entro 10 giorni.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Obiettivi e scopi specifici:
Ci proponiamo di indagare se le fosfodiesterasi sono coinvolte nella regolazione della secrezione di glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dalle cellule L nell'uomo. Ipotizziamo che: (1) l'inibitore della fosfodiesterasi-4D (PDE4D) (roflumilast) aumenti la secrezione di GLP-1 dalle cellule L; (2) L'inibitore della PDE4D (roflumilast) e l'inibitore della DPP4 (sitagliptin) hanno un effetto sinergico sull'aumento della quantità di GLP-1 attivo circolante.
Disegno sperimentale e metodi:
Venti adulti sani, di età compresa tra 21 e 55 anni, saranno reclutati per questo studio. Questo è uno studio incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Ogni soggetto fungerà da proprio controllo e ogni persona avrà quattro diverse visite di studio distanziate di circa 3 settimane l'una dall'altra. Durante ogni visita, riceveranno uno dei seguenti farmaci (per via orale) in ordine casuale:
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + Placebo
- Sitagliptin (Januvia) 100 mg + Placebo
- Roflumilast (Daliresp) 500 mcg + Sitagliptin (Januvia) 100 mg
- Placebo
Un test di pasto misto di 10 ore verrà somministrato 1 ora dopo i farmaci e verranno effettuati frequenti prelievi di sangue nell'arco di 10 ore.
Rilevanza medica e risultato atteso:
Dati clinici preliminari hanno dimostrato che gli inibitori della fosfodiesterasi hanno migliorato il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 e dati preclinici sugli animali hanno dimostrato che gli inibitori della fosfodiesterasi hanno migliorato la secrezione di GLP-1 dalle cellule L. L'applicazione di nuove scoperte precliniche alla comprensione della biologia umana e della patobiologia è di importanza fondamentale e critica. Questo studio ci darà una migliore comprensione dei regolatori della secrezione di GLP-1 negli esseri umani e questa nuova comprensione potrebbe portare a nuovi trattamenti per il diabete di tipo 2.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21224
- National Institute of Aging, Clinical Research Unit
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Età 21-55 (la restrizione di età viene utilizzata per rimuovere l'età come fattore di confusione perché la funzione delle cellule (beta) e l'insulino-resistenza tendono a deteriorarsi con l'età e possono influenzare i livelli di GLP-1 e GIP.
Screening delle valutazioni di laboratorio senza risultati anormali clinicamente significativi (deviazioni minori dai normali risultati di laboratorio saranno a discrezione del ricercatore principale):
- pannello metabolico completo a digiuno
- emocromo completo con differenziale e piastrine
- test di funzionalità tiroidea (TSH)
- schermo della droga nelle urine
- Test di gravidanza su urina point of care (per donne non sterili chirurgicamente)
- BMI <30 (i partecipanti con BMI maggiore o uguale a 30 sono esclusi perché l'obesità è stata associata all'attenuazione della secrezione di GLP-1.
- Hanno avuto una storia di peso stabile (peso mantenuto entro +/- 5%) nell'ultimo anno
- NON aver partecipato a un'altra sperimentazione clinica che coinvolge alcun agente farmacologico negli ultimi 30 giorni
- In grado di completare un consenso informato
- Accettare di non partecipare ad altri studi clinici durante il periodo dello studio (a discrezione dello sperimentatore dello studio)
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- FPG maggiore o uguale a 100 mg/dl o OGTT a 2 ore maggiore o uguale a 140 mg/dL (evidenza di intolleranza al glucosio o diabete)
- Storia di anemia o emoglobina < 12,5 mg/dL per gli uomini e < 11,5 mg/dL per le donne durante la visita di screening
- Peso < 110 libbre (a causa del fabbisogno di volume sanguigno)
- Prove di uso illecito di droghe
- Storia di abuso di sostanze inclusa la marijuana negli ultimi 6 mesi
- Storia del fumo di qualsiasi prodotto del tabacco entro sei mesi prima dello screening
- Assunzione di alcol> 30 grammi (bere più di 2 birre al giorno O una quantità equivalente di alcol)
- Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Storia di infezione attiva o cronica da epatite B e/o C
- Storia di malattie psichiatriche tra cui disturbo depressivo maggiore, schizofrenia, disturbo bipolare
- Qualsiasi storia passata di tentativi di suicidio
- Storia di qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nell'ultimo anno
- Qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS durante qualsiasi visita di follow-up.
- Punteggio del questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) maggiore o uguale a 10 durante la visita di screening o eventuali visite di follow-up dello studio
- Punteggio del Disturbo d'Ansia Generalizzata-7 (GAD-7) maggiore o uguale a 10 durante la visita di screening o eventuali visite di follow-up
- Storia di pancreatite
- Storia di malattie epatiche o renali
- Storia di disturbi gastrointestinali o endocrini
- Storia di tumore maligno (a meno che il PI non determini che non vi è alcun impatto del precedente tumore maligno sugli esiti dello studio, ad esempio carcinoma basocellulare della pelle)
- Storia di malattia coronarica o anomalie clinicamente significative all'elettrocardiogramma
- Storia di convulsioni o altre malattie neurologiche
- Storia di uso di glucocorticoidi (oltre un mese) o altri agenti immunosoppressori (qualsiasi), ad es. Imuran, Neoral, Sandimmune, SangCya, basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax), muromonab (Orthocolone OKT(3)) prednisone (Deltasone, Orasone) negli ultimi sei mesi
- Uso di inibitori della pompa protonica (PPI s), cioè Prilosec, Prevacid, Achiphex, Protonix, Nexium, Zegarid
- Donne in gravidanza o che allattano/allattano un bambino
- Qualsiasi anamnesi che, secondo il parere dello sperimentatore(i), possa rendere pericolosa la partecipazione del soggetto allo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione fattoriale
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore placebo: Placebo
studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
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pasto misto
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Sperimentale: Roflumilast
studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
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pasto misto
Questo è già noto per aumentare la secrezione di GLP-1 e GIP
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Sperimentale: Roflumilast/Sitaglip
studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
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pasto misto
Sia Roflumilast che Sitagliptin insieme
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Sperimentale: Sitagliptin
studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
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pasto misto
Questo è già noto per aumentare la secrezione di GLP-1 e GIP.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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L'inibitore della PDE4 roflumilast migliora la secrezione di GLP-1 dalle cellule L.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
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Risposta GIP e GLP-1 a un pasto misto.
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1-10 ore dopo l'ingestione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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5. L'inibitore della PDE4 roflumilast e l'inibitore della DPP4 sitagliptin hanno un effetto sinergico sul metabolismo del glucosio che coinvolge glucosio plasmatico, insulina, grelina, glucagone, polipeptide pancreatico, peptide C e fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) 19, 21, 23.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
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Gli ormoni elencati sono misurati mediante ELISA
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1-10 ore dopo l'ingestione
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4. L'inibitore della PDE4 roflumilast ha un effetto sul metabolismo del glucosio che coinvolge glucosio plasmatico, insulina, grelina, glucagone, polipeptide pancreatico, peptide C e fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) 19, 21, 23.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
|
Gli ormoni elencati sono misurati mediante ELISA
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1-10 ore dopo l'ingestione
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3. L'inibitore della PDE4 roflumilast e l'inibitore della DPP4 sitagliptin hanno un effetto sinergico sull'aumento dei livelli di GIP attivo circolante.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
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Secrezione GIP in risposta a un pasto misto
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1-10 ore dopo l'ingestione
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2. L'inibitore della PDE4 roflumilast migliora la secrezione di GIP dalle cellule K.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
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Secrezione GIP in risposta a un pasto misto
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1-10 ore dopo l'ingestione
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1. L'inibitore della PDE4 roflumilast e l'inibitore della DPP4 sitagliptin hanno un effetto sinergico sull'aumento dei livelli di GLP-1 attivo circolante.
Lasso di tempo: 1-10 ore dopo l'ingestione
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Secrezione di GLP-1 in risposta a un pasto misto
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1-10 ore dopo l'ingestione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Chee W Chia, M.D., National Institute on Aging (NIA)
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 999915074
- 15-AG-N074
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Descrizione del piano IPD
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