结核病中杀菌药物活性的 NexGen EBA 放射学和免疫学生物标志物

早期杀菌活性 (EBA) 衡量连续痰菌落形成单位 (CFU) 计数在治疗的前 2-14 天内的下降，已被广泛用作初步评估单个抗结核药物或抗结核药物组合效力的手段。 这种方法得到了全球结核病药物开发联盟和美国 FDA 的认可。 然而，EBA 似乎与药剂预防复发和产生持久治愈的相对能力（通常称为杀菌活性）相关性较差。 造成这种差异的原因可能与痰液测量的局限性有关，无法捕获持续存在于气道表面以外的离散病变（如肉芽肿、结节或空腔）中的人群。 这些持久性群体的消除取决于方案的药效学特性，并且可以通过生物和功能标记更好地捕获，这些标记可以反映这些相关宿主环境中的动态治疗效果。

最近对 TB 化疗反应的研究在 2 个领域确定了有前途的新的绝育生物标志物。 首先，免疫学变化似乎有可能在小型受试者队列中预测开始治疗后 1 个月内的绝育治愈。 其次，18F-FDG PET/CT 已被用于结核病，作为在多个时间点（最早从 1 个月开始）的小病例系列中评估药物反应的定性手段。 PET 活动反映了中性粒细胞和巨噬细胞对 FDG 的摄取和磷酸化，而 CT 提供了疾病病理学的结构信息。 因此，PET/CT 数据可能会提供对特定病灶灭菌活动的更多见解。 本研究将使用包含异烟肼 (INH [H])、利福平 (RIF [R]) 的方案，在标准 EBA 方法的基础上，在 0、2 和（在 HRZE 组中）4 周时添加 18F-FDG PET/CT 扫描和免疫学检测、吡嗪酰胺 (PZA [Z])、莫西沙星 (MXF [M]) 和乙胺丁醇 (EMB [E])。 我们假设与药物治疗方案相比，与更高杀菌活性相关的药物治疗方案（例如，含有利福平或吡嗪酰胺）将在 2 周期间显示出独特的早期细胞因子和趋化因子模式以及某些病变类型的 PET/CT 上离散的、可量化的变化杀菌活性差（例如，含有异烟肼或莫西沙星）。 这种关联的证明将为在新药的早期临床研究中包括放射学和免疫学分析以及传统的 EBA 提供理论依据，并且还将为人类和细菌对 TB 药物的反应生物学提供重要的新见解。