NexGen EBA Biomarcadores radiológicos e inmunológicos de la actividad de los fármacos esterilizantes en la tuberculosis

La actividad bactericida temprana (EBA), que mide la disminución en los recuentos de unidades formadoras de colonias (UFC) de esputo en serie durante los primeros 2 a 14 días de tratamiento, se ha utilizado ampliamente como un medio para evaluar inicialmente la potencia de agentes antituberculosos individuales o combinados. Este enfoque cuenta con el respaldo de la Alianza Global para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis y la FDA de EE. UU. Sin embargo, EBA parece correlacionarse mal con la capacidad relativa de un agente para prevenir la recaída y producir una cura duradera (a menudo denominada actividad esterilizante). Las razones de esta discrepancia pueden tener que ver con una limitación de las mediciones de esputo para capturar poblaciones que persisten más allá de las superficies de las vías respiratorias en lesiones discretas como granulomas, nódulos o cavidades. La eliminación de estas poblaciones persistentes depende de las propiedades farmacodinámicas de un régimen y puede capturarse mejor mediante marcadores biológicos y funcionales que pueden reflejar los efectos dinámicos del tratamiento dentro de estos entornos relevantes del huésped.

Estudios recientes de la respuesta a la quimioterapia contra la TB han identificado nuevos biomarcadores prometedores de esterilización en 2 áreas. Primero, los cambios inmunológicos parecen tener potencial en pequeñas cohortes de sujetos para predecir la curación esterilizante dentro de 1 mes después de comenzar el tratamiento. En segundo lugar, la PET/TC con 18F-FDG se ha utilizado en la tuberculosis como un medio cualitativo para evaluar la respuesta al fármaco en pequeñas series de casos en múltiples momentos, comenzando tan pronto como 1 mes. La actividad de PET refleja la captación y fosforilación de FDG por neutrófilos y macrófagos, y la TC proporciona información estructural sobre la patología de la enfermedad. Por lo tanto, los datos de PET/CT pueden ofrecer información adicional sobre la actividad esterilizante específica de la lesión. Este estudio agregará exploraciones PET/CT con 18F-FDG y ensayos inmunológicos a las 0, 2 y (en el brazo HRZE) a las 4 semanas a la metodología EBA estándar utilizando regímenes que contienen isoniazida (INH [H]), rifampicina (RIF [R]) , pirazinamida (PZA [Z]), moxifloxacina (MXF [M]) y etambutol (EMB [E]). Nuestra hipótesis es que los regímenes farmacológicos asociados con una mayor actividad esterilizante (p. ej., que contienen rifampicina o pirazinamida) mostrarán patrones distintivos de citocinas y quimiocinas tempranas y cambios discretos y cuantificables en la PET/TC en ciertos tipos de lesiones durante el período de 2 semanas, en comparación con los regímenes farmacológicos con escasa actividad esterilizante (p. ej., que contengan isoniazida o moxifloxacino). La demostración de tal asociación proporcionaría la justificación para incluir análisis radiológicos e inmunológicos, junto con EBA convencional, en estudios clínicos de fase temprana de nuevos medicamentos, y también proporcionaría nuevos e importantes conocimientos sobre la biología de las respuestas humanas y bacterianas a los medicamentos contra la TB.