NexGen EBA Biomarqueurs radiologiques et immunologiques de l'activité des médicaments stérilisants dans la tuberculose

L'activité bactéricide précoce (EBA), qui mesure la diminution du nombre d'unités formant des colonies d'expectorations (UFC) en série au cours des 2 à 14 premiers jours de traitement, a été largement utilisée comme moyen d'évaluation initiale de la puissance d'agents antituberculeux individuels ou combinés. Cette approche est approuvée par l'Alliance mondiale pour le développement de médicaments contre la tuberculose et la FDA américaine. Cependant, l'EBA semble mal corrélée avec la capacité relative d'un agent à prévenir les rechutes et à produire une guérison durable (souvent appelée activité stérilisante). Les raisons de cet écart peuvent être liées à une limitation des mesures d'expectoration pour capturer les populations qui persistent au-delà des surfaces des voies respiratoires dans des lésions discrètes telles que des granulomes, des nodules ou des cavités. L'élimination de ces populations persistantes dépend des propriétés pharmacodynamiques d'un régime et peut être mieux capturée par des marqueurs biologiques et fonctionnels qui peuvent refléter les effets dynamiques du traitement dans ces environnements hôtes pertinents.

Des études récentes sur la réponse à la chimiothérapie antituberculeuse ont identifié de nouveaux biomarqueurs prometteurs de stérilisation dans 2 domaines. Premièrement, les changements immunologiques semblent avoir le potentiel dans de petites cohortes de sujets de prédire la guérison par stérilisation dans un délai d'un mois après le début du traitement. Deuxièmement, la TEP/TDM au 18F-FDG a été utilisée dans la tuberculose comme moyen qualitatif d'évaluation de la réponse médicamenteuse dans de petites séries de cas à plusieurs moments, commençant dès 1 mois. L'activité PET reflète l'absorption et la phosphorylation du FDG par les neutrophiles et les macrophages, et CT fournit des informations structurelles sur la pathologie de la maladie. Par conséquent, les données PET/CT peuvent offrir des informations supplémentaires sur l'activité de stérilisation spécifique à la lésion. Cette étude ajoutera des scans TEP/TDM au 18F-FDG et des dosages immunologiques à 0, 2 et (dans le bras HRZE) 4 semaines à la méthodologie EBA standard en utilisant des schémas thérapeutiques contenant de l'isoniazide (INH [H]), de la rifampicine (RIF [R]) , pyrazinamide (PZA [Z]), moxifloxacine (MXF [M]) et éthambutol (EMB [E]). Nous émettons l'hypothèse que les régimes médicamenteux associés à une activité stérilisante plus élevée (par exemple, contenant de la rifampicine ou du pyrazinamide) montreront des schémas précoces distinctifs de cytokines et de chimiokines et des changements discrets et quantifiables sur la TEP/CT dans certains types de lésions au cours de la période de 2 semaines, par rapport aux régimes médicamenteux ayant une faible activité stérilisante (par exemple, contenant de l'isoniazide ou de la moxifloxacine). La démonstration d'une telle association justifierait l'inclusion d'analyses radiologiques et immunologiques, parallèlement à l'EBA conventionnel, dans les études cliniques de phase précoce de nouveaux médicaments, et fournirait également de nouvelles informations importantes sur la biologie des réponses humaines et bactériennes aux médicaments antituberculeux.