NexGen EBA radiologiske og immunologiske biomarkører for steriliserende legemiddelaktivitet i tuberkulose

Tidlig bakteriedrepende aktivitet (EBA), som måler nedgang i antall serielle sputum kolonidannende enheter (CFU) i løpet av de første 2-14 dagene av behandlingen, har blitt brukt mye som et middel for innledningsvis å evaluere styrken til individuelle eller kombinasjoner av antituberkuløse midler. Denne tilnærmingen er godkjent av Global Alliance for TB Drug Development og US FDA. Imidlertid ser EBA ut til å korrelere dårlig med den relative evnen til et middel til å forhindre tilbakefall og produsere en varig kur (ofte referert til som steriliserende aktivitet). Årsakene til dette avviket kan ha å gjøre med en begrensning av sputummålinger for å fange opp populasjoner som vedvarer utenfor luftveisoverflater i diskrete lesjoner som granulomer, knuter eller hulrom. Elimineringen av disse vedvarende populasjonene avhenger av de farmakodynamiske egenskapene til et regime og kan bedre fanges opp av biologiske og funksjonelle markører som kan reflektere dynamiske behandlingseffekter innenfor disse relevante vertsmiljøene.

Nyere studier av responsen på TB-kjemoterapi har identifisert lovende nye biomarkører for sterilisering i 2 områder. For det første ser det ut til at immunologiske endringer har potensial i små forsøksgrupper til å forutsi steriliserende helbredelse innen 1 måned etter behandlingsstart. For det andre har 18F-FDG PET/CT blitt brukt i tuberkulose som et kvalitativt middel for å vurdere medikamentrespons i små caseserier på flere tidspunkt, med start så tidlig som 1 måned. PET-aktivitet reflekterer opptak og fosforylering av FDG av nøytrofiler og makrofager, og CT gir strukturell informasjon om sykdomspatologi. Derfor kan PET/CT-data gi ytterligere innsikt i lesjonsspesifikk steriliseringsaktivitet. Denne studien vil legge til 18F-FDG PET/CT-skanninger og immunologiske analyser ved 0, 2 og (i HRZE-armen) 4 uker til standard EBA-metodikk ved bruk av regimer som inneholder isoniazid (INH [H]), rifampin (RIF [R]) , pyrazinamid (PZA [Z]), moxifloxacin (MXF [M]) og etambutol (EMB [E]). Vi antar at medikamentregimer assosiert med høyere steriliserende aktivitet (f.eks. inneholdende rifampin eller pyrazinamid) vil vise karakteristiske tidlige cytokin- og kjemokinmønstre og diskrete, kvantifiserbare endringer på PET/CT i visse lesjonstyper i løpet av 2-ukersperioden, sammenlignet med legemiddelregimer. med dårlig steriliserende aktivitet (f.eks. inneholdende isoniazid eller moxifloxacin). Demonstrasjon av en slik assosiasjon vil gi begrunnelse for å inkludere radiologisk og immunologisk analyse, sammen med konvensjonell EBA, i tidligfase kliniske studier av nye medisiner, og vil også gi viktig ny innsikt i biologien til menneskelige og bakterielle responser på TB-medisiner.