NexGen EBA Biomarcadores radiológicos e imunológicos da atividade de drogas esterilizantes na tuberculose

A atividade bactericida precoce (EBA), que mede o declínio na contagem de unidades formadoras de colônias (UFC) no escarro nos primeiros 2 a 14 dias de tratamento, tem sido amplamente utilizada como meio de avaliar inicialmente a potência de agentes antituberculosos individuais ou combinados. Esta abordagem é endossada pela Global Alliance for TB Drug Development e pela US FDA. No entanto, o EBA parece correlacionar-se mal com a capacidade relativa de um agente para prevenir a recaída e produzir uma cura duradoura (muitas vezes referida como atividade esterilizante). As razões para essa discrepância podem estar relacionadas a uma limitação das medidas de escarro para capturar populações que persistem além das superfícies das vias aéreas em lesões discretas, como granulomas, nódulos ou cavidades. A eliminação dessas populações persistentes depende das propriedades farmacodinâmicas de um regime e pode ser melhor capturada por marcadores biológicos e funcionais que podem refletir os efeitos dinâmicos do tratamento nesses ambientes hospedeiros relevantes.

Estudos recentes da resposta à quimioterapia da tuberculose identificaram novos biomarcadores promissores de esterilização em 2 áreas. Primeiro, as alterações imunológicas parecem ter potencial em pequenas coortes de indivíduos para prever a cura da esterilização dentro de 1 mês após o início do tratamento. Em segundo lugar, 18F-FDG PET/CT tem sido usado na tuberculose como um meio qualitativo de avaliar a resposta ao medicamento em pequenas séries de casos em vários momentos, começando em 1 mês. A atividade PET reflete a captação e fosforilação de FDG por neutrófilos e macrófagos, e CT fornece informações estruturais sobre a patologia da doença. Portanto, os dados de PET/CT podem oferecer informações adicionais sobre a atividade esterilizante específica da lesão. Este estudo adicionará 18F-FDG PET / CT e ensaios imunológicos em 0, 2 e (no braço HRZE) 4 semanas à metodologia EBA padrão usando regimes contendo isoniazida (INH [H]), rifampicina (RIF [R]) , pirazinamida (PZA [Z]), moxifloxacina (MXF [M]) e etambutol (EMB [E]). Nossa hipótese é que regimes medicamentosos associados a maior atividade esterilizante (por exemplo, contendo rifampicina ou pirazinamida) mostrarão padrões distintos de citocinas e quimiocinas precoces e alterações discretas e quantificáveis ​​na PET/CT em certos tipos de lesão durante o período de 2 semanas, em comparação com regimes medicamentosos com fraca atividade esterilizante (por exemplo, contendo isoniazida ou moxifloxacina). A demonstração de tal associação forneceria justificativa para a inclusão de análises radiológicas e imunológicas, juntamente com a EBA convencional, em estudos clínicos de fase inicial de novos medicamentos e também forneceria novos insights importantes sobre a biologia das respostas humanas e bacterianas aos medicamentos para tuberculose.