NexGen EBA Радиологические и иммунологические биомаркеры стерилизующей активности лекарств при туберкулезе

Ранняя бактерицидная активность (РБА), которая измеряет снижение серийного количества колониеобразующих единиц мокроты (КОЕ) в течение первых 2-14 дней лечения, широко использовалась в качестве средства первоначальной оценки эффективности отдельных или комбинаций противотуберкулезных препаратов. Этот подход одобрен Глобальным альянсом по разработке противотуберкулезных препаратов и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Тем не менее, EBA, по-видимому, плохо коррелирует с относительной способностью агента предотвращать рецидивы и обеспечивать длительное излечение (часто называемое стерилизующей активностью). Причины этого несоответствия могут быть связаны с ограничением измерений мокроты для выявления популяций, которые сохраняются за пределами поверхности дыхательных путей в дискретных поражениях, таких как гранулемы, узелки или полости. Элиминация этих персистирующих популяций зависит от фармакодинамических свойств режима и может лучше фиксироваться биологическими и функциональными маркерами, которые могут отражать динамические эффекты лечения в соответствующих условиях хозяина.

Недавние исследования ответа на химиотерапию ТБ выявили новые многообещающие биомаркеры стерилизации в 2 областях. Во-первых, иммунологические изменения, по-видимому, могут предсказать стерилизующее излечение в небольших когортах пациентов в течение 1 месяца после начала лечения. Во-вторых, ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ применяли при туберкулезе в качестве качественного средства оценки ответа на лекарственное средство в небольших сериях случаев в различные моменты времени, начиная с 1 месяца. Активность ПЭТ отражает поглощение и фосфорилирование ФДГ нейтрофилами и макрофагами, а КТ предоставляет структурную информацию о патологии заболевания. Следовательно, данные ПЭТ/КТ могут дать дополнительную информацию о стерилизующей активности, характерной для поражений. В этом исследовании к стандартной методологии EBA с использованием схем, содержащих изониазид (INH [H]), рифампин (RIF [R]), будут добавлены ПЭТ/КТ-сканирование с 18F-FDG и иммунологические анализы через 0, 2 и (в группе HRZE) через 4 недели. , пиразинамид (PZA [Z]), моксифлоксацин (MXF [M]) и этамбутол (EMB [E]). Мы предполагаем, что лекарственные схемы, связанные с более высокой стерилизующей активностью (например, содержащие рифампин или пиразинамид), будут демонстрировать характерные ранние цитокиновые и хемокиновые паттерны и дискретные количественные изменения на ПЭТ/КТ при определенных типах поражений в течение 2-недельного периода по сравнению с лекарственными схемами. с плохой стерилизующей активностью (например, содержащие изониазид или моксифлоксацин). Демонстрация такой связи послужила бы обоснованием для включения рентгенологического и иммунологического анализа, наряду с традиционным ЭВА, в клинические исследования новых препаратов на ранней стадии, а также предоставила бы важные новые сведения о биологии человеческого и бактериального ответа на противотуберкулезные препараты.