NexGen EBA radiologiska och immunologiska biomarkörer för steriliserande läkemedelsaktivitet vid tuberkulos

Tidig bakteriedödande aktivitet (EBA), som mäter minskningen av antalet seriella sputumkolonibildande enheter (CFU) under de första 2-14 dagarna av behandlingen, har använts i stor utsträckning som ett sätt att initialt utvärdera styrkan hos enskilda eller kombinationer av antituberkulösa medel. Detta tillvägagångssätt stöds av Global Alliance for TB Drug Development och US FDA. EBA tycks dock korrelera dåligt med ett medels relativa förmåga att förhindra återfall och producera ett varaktigt botemedel (ofta kallat steriliserande aktivitet). Orsakerna till denna avvikelse kan ha att göra med en begränsning av sputummätningar för att fånga populationer som kvarstår bortom luftvägsytor i diskreta lesioner som granulom, knölar eller håligheter. Elimineringen av dessa ihållande populationer beror på de farmakodynamiska egenskaperna hos en regim och kan bättre fångas upp av biologiska och funktionella markörer som kan återspegla dynamiska behandlingseffekter inom dessa relevanta värdmiljöer.

Nyligen genomförda studier av svaret på TB-kemoterapi har identifierat lovande nya biomarkörer för sterilisering i två områden. För det första verkar immunologiska förändringar ha potential i små patientkohorter att förutsäga steriliseringsbot inom 1 månad efter påbörjad behandling. För det andra har 18F-FDG PET/CT använts vid tuberkulos som ett kvalitativt sätt att bedöma läkemedelssvar i små fallserier vid flera tidpunkter, med start så tidigt som 1 månad. PET-aktivitet återspeglar upptag och fosforylering av FDG av neutrofiler och makrofager, och CT ger strukturell information om sjukdomspatologi. Därför kan PET/CT-data erbjuda ytterligare insikter om lesionsspecifik steriliseringsaktivitet. Denna studie kommer att lägga till 18F-FDG PET/CT-skanningar och immunologiska analyser vid 0, 2 och (i HRZE-armen) 4 veckor till standard EBA-metodik med användning av regimer som innehåller isoniazid (INH [H]), rifampin (RIF [R]) pyrazinamid (PZA [Z]), moxifloxacin (MXF [M]) och etambutol (EMB [E]). Vi antar att läkemedelsregimer associerade med högre steriliserande aktivitet (t.ex. innehållande rifampin eller pyrazinamid) kommer att visa distinkta tidiga cytokin- och kemokinmönster och diskreta, kvantifierbara förändringar på PET/CT i vissa lesionstyper under 2-veckorsperioden, jämfört med läkemedelsregimer. med dålig steriliserande aktivitet (t.ex. innehållande isoniazid eller moxifloxacin). Demonstration av en sådan förening skulle ge skäl för att inkludera radiologisk och immunologisk analys, vid sidan av konventionell EBA, i kliniska studier i tidiga faser av nya läkemedel, och skulle också ge viktiga nya insikter i biologin av mänskliga och bakteriella svar på TB-läkemedel.