NexGen EBA radiologiske og immunologiske biomarkører for steriliserende lægemiddelaktivitet i tuberkulose

Tidlig bakteriedræbende aktivitet (EBA), som måler faldet i antallet af seriel sputum kolonidannende enhed (CFU) i løbet af de første 2-14 dages behandling, er blevet brugt i vid udstrækning som et middel til indledningsvis at evaluere styrken af ​​individuelle eller kombinationer af antituberkuløse midler. Denne tilgang er godkendt af Global Alliance for TB Drug Development og US FDA. Imidlertid ser EBA ud til at korrelere dårligt med et middels relative evne til at forhindre tilbagefald og producere en holdbar kur (ofte omtalt som steriliserende aktivitet). Årsagerne til denne uoverensstemmelse kan have at gøre med en begrænsning af sputummålinger for at fange populationer, der fortsætter ud over luftvejsoverflader i diskrete læsioner såsom granulomer, knuder eller hulrum. Elimineringen af ​​disse vedvarende populationer afhænger af et regimes farmakodynamiske egenskaber og kan bedre fanges af biologiske og funktionelle markører, der kan afspejle dynamiske behandlingseffekter inden for disse relevante værtsmiljøer.

Nylige undersøgelser af responsen på TB-kemoterapi har identificeret lovende nye biomarkører for sterilisering i 2 områder. For det første ser immunologiske ændringer ud til at have potentiale i små forsøgsgrupper til at forudsige steriliseringshelbredelse inden for 1 måned efter påbegyndelse af behandling. For det andet er 18F-FDG PET/CT blevet brugt i tuberkulose som et kvalitativt middel til at vurdere lægemiddelrespons i små caseserier på flere tidspunkter, startende så tidligt som 1 måned. PET-aktivitet afspejler optagelse og phosphorylering af FDG af neutrofiler og makrofager, og CT giver strukturel information om sygdomspatologi. Derfor kan PET/CT-data give yderligere indsigt i læsionsspecifik steriliseringsaktivitet. Denne undersøgelse vil tilføje 18F-FDG PET/CT-scanninger og immunologiske assays ved 0, 2 og (i HRZE-armen) 4 uger til standard EBA-metodologi ved brug af regimer indeholdende isoniazid (INH [H]), rifampin (RIF [R]) pyrazinamid (PZA [Z]), moxifloxacin (MXF [M]) og ethambutol (EMB [E]). Vi antager, at lægemiddelregimer forbundet med højere steriliserende aktivitet (f.eks. indeholdende rifampin eller pyrazinamid) vil vise karakteristiske tidlige cytokin- og kemokinmønstre og diskrete, kvantificerbare ændringer på PET/CT i visse læsionstyper i løbet af 2-ugers perioden sammenlignet med lægemiddelregimer. med dårlig steriliserende aktivitet (f.eks. indeholdende isoniazid eller moxifloxacin). Demonstration af en sådan sammenhæng ville give begrundelse for at inkludere radiologiske og immunologiske analyser, sammen med konventionel EBA, i tidlige fase kliniske undersøgelser af nye lægemidler, og ville også give vigtig ny indsigt i biologien af ​​menneskelige og bakterielle reaktioner på TB-lægemidler.