LDK378 在 ROS1 和/或 ALK 过度表达的晚期肝内或肝门胆管癌中的 II 期试验

纳入标准：

• 1.经组织学或细胞学证实的肝内或肝门胆管癌诊断，通过 IHC 证明 ALK 和/或 ROS1 过度表达 (3+)。
• 2.局部晚期不能手术或转移性疾病状态
• 3.ECOG体能状态0-2。

• 4.在获得知情同意时年龄不低于 20 岁且不超过 75 岁 5.患者必须已从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复至 ≤ 2 级（CTCAE v 4.03），前提是伴随在开始用 LDK378 治疗之前给予药物治疗。 此标准的例外情况：允许患有任何级别脱发的患者进入治疗。

  6.满足以下实验室标准：

  •中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L

  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • 血小板 ≥ 75 x 109/L
  • 血清总胆红素≤1.5 x 正常值上限 (ULN)，如果总胆红素≤3.0 x ULN 且直接胆红素≤ 1.5 x ULN，则胆道梗阻患者除外引流或支架可能包括在内
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3.0 x ULN，肝转移患者除外，只有当 AST < 5 x ULN 时才包括在内；丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3.0 x ULN，肝转移患者除外，只有在 ALT < 5 x ULN 时才包括在内
  • 计算或测量的肌酐清除率 (CrCL) ≥ 30 mL/min 7. 患者必须具有以下实验室值或使用补充剂校正以下实验室值以使其在筛选时处于正常范围内：
  • 钾 ≥ 1.0 x 正常下限 (LLN)
  • 镁 ≥ 1.0 x LLN
  • 磷 ≥ 1.0 x LLN
  • 总钙（针对血清白蛋白校正）≥ 1.0 x LLN 8.根据 RECIST（版本 1.1），至少有一个以前未照射过的可测量损伤 9.愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序.

排除标准：

• 1.已知对LDK378的任何赋形剂（微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁）过敏的患者。

  2.有症状的 CNS 转移患者，神经系统不稳定或在进入研究前 1 周内需要增加类固醇剂量以控制 CNS 症状。

  3.先前用LDK378治疗。 4.研究治疗开始前2周内接受全身化疗、免疫治疗或靶向治疗等其他抗肿瘤药物治疗。

  5.除胆管癌以外的恶性疾病的存在或病史在过去一年内已被诊断和/或需要治疗并且未接受积极的抗癌治疗。 此排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌。

  6.已知广泛播散性双侧间质纤维化或间质性肺病史的患者，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、闭塞性细支气管炎和有临床意义的放射性肺炎（即 影响日常生活活动或需要治疗干预）。

  7.患者有临床意义的、不受控制的心脏病和/或近期心脏事件（6个月内），例如：筛查前6个月内不稳定型心绞痛；筛查前6个月内心肌梗塞；充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）；未控制的高血压定义为收缩压 (SBP) ≥ 160 mm Hg 和/或舒张压 (DBP) ≥ 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物；开始或调整筛选前允许使用抗高血压药物；室性心律失常；药物不能控制的室上性心律失常和结性心律失常；药物不能控制的其他心律失常；对筛选心电图使用 Bazett 校正的 QTc 校正（男性：QTc >450 毫秒；女性：QTc > 470 毫秒）。

  8.胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会改变 LDK378 的吸收或无法每天吞服多达五颗 LDK378 胶囊。

  9.持续的 GI 不良事件 > 2 级（例如 研究开始时出现恶心、呕吐或腹泻）。

  10.接受符合以下标准之一且在 LDK378 治疗开始前至少 1 周和参与期间不能停药的药物：具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物.CYP3A4/5 的强抑制剂或强诱导剂；具有低治疗指数且主要由 CYP3A4/5、CYP2C8 和/或 CYP2C9 代谢的药物；治疗剂量的华法林钠（香豆素）或任何其他香豆素衍生的抗凝剂。 允许使用非华法林衍生的抗凝剂（例如，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。；增加 皮质类固醇剂量；酶诱导抗惊厥药；草药补充剂 11. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

  12. 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在给药期间和最后一次研究治疗给药后 3 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括： 完全禁欲（当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。

男性绝育（至少在筛查前 6 个月），并有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。

以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：

1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

13. 性活跃的男性，除非他们在服用药物时性交时使用避孕套，并且在最后一次研究治疗剂量后 3 个月内使用避孕套。 男性患者3个月不宜在此期间生育。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。