Um estudo de Fase II de LDK378 em ROS1 e/ou ALK superexpresso em colangiocarcinoma avançado intra-hepático ou hilar

Critério de inclusão:

• 1. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de colangiocarcinoma intra-hepático ou hilar que demonstra superexpressão de ALK e/ou ROS1 por IHQ (3+).
• 2. Localmente avançado com estado de doença metastática ou inoperável
• 3.Estado de desempenho ECOG 0-2.

• 4. Idade não inferior a 20 anos e não superior a 75 anos, no momento da obtenção do consentimento informado 5. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores até ≤ grau 2 (CTCAE v 4.03), desde que concomitante a medicação é administrada antes do início do tratamento com LDK378. Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no tratamento.

  6. Os seguintes critérios laboratoriais foram atendidos:

  •Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • A bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com estado de obstrução do trato biliar pós-drenagem ou stent pode ser incluída se a bilirrubina total ≤3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
  • Aspartato transaminase (AST) < 3,0 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se AST < 5 x LSN; alanina transaminase (ALT) < 3,0 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se ALT < 5 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCL) ≥ 30 mL/min 7. O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais ou ter os seguintes valores laboratoriais corrigidos com suplementos para estar dentro dos limites normais na triagem:
  • Potássio ≥ 1,0 x limite inferior do normal (LLN)
  • Magnésio ≥ 1,0 x LLN
  • Fósforo ≥ 1,0 x LLN
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) ≥ 1,0 x LIN 8. Pelo menos uma lesão mensurável, não previamente irradiada, de acordo com RECIST (versão 1.1) 9. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos .

Critério de exclusão:

• 1.Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de LDK378 (celulose microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio).

  2.Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​ou necessitaram de doses crescentes de esteroides na 1 semana anterior à entrada no estudo para controlar os sintomas do SNC.

  3. Terapia prévia com LDK378. 4. Outro agente antitumoral, como quimioterapia sistêmica, imunoterapia ou terapia direcionada dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  5. Presença ou história de uma doença maligna diferente do colangiocarcinoma que foi diagnosticada e/ou necessitou de terapia no último ano e não está passando por tratamento anticancerígeno ativo. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.

  6. Pacientes com história conhecida de extensa fibrose intersticial bilateral disseminada ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica).

  7. O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente (dentro de 6 meses), como: angina instável dentro de 6 meses antes da triagem; infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem; história de insuficiência cardíaca congestiva documentada ( Classificação funcional III-IV da New York Heart Association); hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva; início ou ajuste de medicação(ões) anti-hipertensiva(s) é(são) permitida(s) antes da triagem; arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos; outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos; QTc corrigido (masculino: QTc >450 mseg; feminino: QTc> 470 mseg) usando correção de Bazett no ECG de triagem.

  8.Função GI prejudicada ou doença GI que pode alterar a absorção de LDK378 ou incapacidade de engolir até cinco cápsulas de LDK378 diariamente.

  9. Eventos adversos gastrointestinais em andamento > grau 2 (por exemplo, náuseas, vómitos ou diarreia) no início do estudo.

  10. Receber medicamentos que atendam a um dos seguintes critérios e que não possam ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com LDK378 e durante a participação: Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes .Inibidores fortes ou indutores fortes do CYP3A4/5 ;Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5, CYP2C8 e/ou CYP2C9 ;Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana). doses de corticosteróides;agentes anticonvulsivantes indutores de enzimas;suplementos de ervas 11.Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo.

  12. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os métodos de contracepção altamente eficazes incluem: Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado. Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.

Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

13. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino por 3 meses não devem ter filhos neste período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.