LDK378:n vaiheen II koe ROS1:ssä ja/tai ALK:ssa yli-ilmennetyssä pitkälle edenneessä intrahepaattisessa tai hilarisessa kolangiokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Histologinen tai sytologisesti vahvistettu intrahepaattisen tai hilarisen kolangiokarsinooman diagnoosi, joka osoittaa IHC:n aiheuttaman ALK:n ja/tai ROS1:n yli-ilmentämisen (3+).
• 2. Paikallisesti edennyt, ja sairaus ei ole leikattu tai metastaattinen
• 3.ECOG-suorituskykytila ​​0-2.

• 4. Vähintään 20- ja enintään 75-vuotiaat tietoisen suostumuksen hankkimishetkellä. 5.Potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvistä toksisuudesta ≤ asteeseen 2 (CTCAE v 4.03), edellyttäen että samanaikainen lääkitys annetaan ennen LDK378-hoidon aloittamista. Poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, saavat tulla hoitoon.

  6. Seuraavat laboratoriokriteerit ovat täyttyneet:

  •Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l

  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on sappiteiden tukkeumatila drenoinnin tai stentin jälkeen, jos kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) < 3,0 x ULN, paitsi potilailla, joilla on metastaasi maksassa, jotka ovat mukana vain, jos ASAT < 5 x ULN; alaniinitransaminaasi (ALT) < 3,0 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä, jotka otetaan mukaan vain, jos ALAT < 5 x ULN
  • Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 30 ml/min 7. Potilaalla on oltava seuraavat laboratorioarvot tai seuraavat laboratorioarvot on korjattava ravintolisillä, jotta ne ovat normaalirajoissa seulonnassa:
  • Kalium ≥ 1,0 x normaalin alaraja (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfori ≥ 1,0 x LLN
  • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) ≥ 1,0 x LLN 8. Vähintään yksi, ei aiemmin säteilytetty, mitattavissa oleva leesio RECISTin (versio 1.1) mukaan 9. Halukkuus ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä .

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin LDK378:n apuaineelle (mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, krospovidoni, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti).

  2. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka ovat tarvinneet kasvavia steroidiannoksia viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa keskushermoston oireiden hallitsemiseksi.

  3. Aikaisempi hoito LDK378:lla. 4.Muu kasvainten vastainen aine, kuten systeeminen kemoterapia, immunoterapia tai kohdennettu hoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  5.Muu pahanlaatuinen sairaus kuin kolangiokarsinooma, joka on diagnosoitu ja/tai vaatinut hoitoa kuluneen vuoden aikana, tai jolle ei ole käynnissä aktiivista syöpähoitoa. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: täysin resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä sekä kaikentyyppinen täysin resektoitu in situ -syöpä.

  6. Potilaat, joilla on aiemmin ollut laaja disseminoitunut kahdenvälinen interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkotulehdus, yliherkkyyskeuhkokuume, interstitiaalinen keuhkokuume, obliteroiva bronkioliitti ja kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (ts. jotka vaikuttavat jokapäiväiseen elämään tai vaativat hoitoa).

  7. Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäinen sydäntapahtuma (6 kuukauden sisällä), kuten:epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;historia dokumentoidusta sydämen vajaatoiminnasta ( New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV); hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman; verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen verenpainetta alentavat lääkkeet ovat sallittuja ennen seulontaa; kammioiden rytmihäiriöt; supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä;muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä;korjattu QTc (mies: QTc > 450 ms; nainen: QTc> 470 ms) käyttämällä Bazett-korjausta seulonta-EKG:ssä.

  8. Heikentynyt GI-toiminta tai GI-sairaus, joka voi muuttaa LDK378:n imeytymistä tai kyvyttömyys niellä enintään viisi LDK378-kapselia päivässä.

  9. Jatkuvat GI-haittatapahtumat > luokka 2 (esim. pahoinvointi, oksentelu tai ripuli) tutkimuksen alussa.

  10. Jommankumman seuraavista kriteereistä täyttävien lääkkeiden saaminen, joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen LDK378-hoidon aloittamista ja osallistumisen ajaksi: Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes .Vahvat CYP3A4/5:n estäjät tai voimakkaat indusoijat ;Lääkkeet, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4/5:n, CYP2C8:n ja/tai CYP2C9:n välityksellä; Varfariininatriumin (Coumadin) tai minkä tahansa muun kumadiiniperäisen antikoagulantin terapeuttiset annokset. Muut kuin varfariinista johdetut antikoagulantit ovat sallittuja (esim. dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani). kortikosteroidiannokset;entsyymejä indusoivat antikonvulsiiviset aineet;yrttilisäaineet 11.Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.

  12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.

Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

13.Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden ei tulisi saada lapsia 3 kuukauden ajan tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.