Az LDK378 II. fázisú vizsgálata ROS1 és/vagy ALK túlzottan expresszált fejlett intrahepatikus vagy hilar cholangiocarcinomában

Bevételi kritériumok:

• 1. Intrahepatikus vagy hilar cholangiocarcinoma szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely az ALK és/vagy ROS1 IHC általi túlzott expresszióját mutatja (3+).
• 2. Helyileg előrehaladott, inoperábilis vagy áttétes betegség státuszú
• 3.ECOG teljesítmény állapota 0-2.

• 4. A beleegyezés megszerzésének időpontjában legalább 20 éves és legfeljebb 75 éves. 5. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden, a korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos toxicitásból ≤ 2. fokozatig (CTCAE v 4.03), feltéve, hogy egyidejűleg gyógyszert adnak az LDK378-kezelés megkezdése előtt. Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a kezelésbe.

  6.A következő laboratóriumi kritériumok teljesültek:

  •Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/l

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
  • A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve azokat a betegeket, akiknél a drenázs vagy stent után epeúti elzáródás áll fenn, ha az összbilirubin ≤3,0 x ULN és a direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aszpartát-transzamináz (AST) < 3,0 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az AST < 5 x ULN; alanin transzamináz (ALT) < 3,0 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az ALT < 5 x ULN
  • Számított vagy mért kreatinin-clearance (CrCL) ≥ 30 ml/perc 7. A páciensnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie, vagy a következő laboratóriumi értékeket kell kiegészítéssel korrigálni, hogy a szűrés során a normál határokon belül legyenek:
  • Kálium ≥ 1,0-szerese a normál alsó határának (LLN)
  • Magnézium ≥ 1,0 x LLN
  • Foszfor ≥ 1,0 x LLN
  • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) ≥ 1,0 x LLN 8. Legalább egy, korábban nem besugárzott, mérhető elváltozás a RECIST szerint (1.1 verzió) 9. Hajlandóság és képesség a tervezett vizitek, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb eljárások betartására .

Kizárási kritériumok:

• 1. Az LDK378 bármely segédanyagával (mikrokristályos cellulóz, mannit, kroszpovidon, kolloid szilícium-dioxid és magnézium-sztearát) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

  2. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, akik neurológiailag instabilok, vagy a vizsgálatba való belépés előtti 1 héten belül növekvő szteroid dózisra volt szükségük a központi idegrendszeri tünetek kezelésére.

  3. Előzetes LDK378 terápia. 4. Egyéb daganatellenes szer, például szisztémás kemoterápia, immunterápia vagy célzott terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

  5.A cholangiocarcinomától eltérő rosszindulatú betegség jelenléte vagy kórtörténete, amelyet az elmúlt egy évben diagnosztizáltak és/vagy terápiát igényeltek, és nem részesülnek aktív rákellenes kezelésben. Ez alól kivételt képeznek a következők: teljesen reszekált bazális sejtes és laphámsejtes bőrrák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.

  6. Betegek, akiknek ismert kiterjedt disszeminált kétoldali intersticiális fibrózisa vagy intersticiális tüdőbetegsége szerepel, beleértve a tüdőgyulladást, a túlérzékenységi tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőgyulladást, az obliteratív bronchiolitist és a klinikailag jelentős besugárzásos tüdőgyulladást (pl. a mindennapi tevékenységeket érinti vagy terápiás beavatkozást igényel).

  7. A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban (6 hónapon belül) bekövetkezett szíveseménye van, mint például: instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül; szívizominfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül; dokumentált pangásos szívelégtelenség a kórtörténetében ( A New York Heart Association III-IV. funkcionális besorolása); kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül; vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megengedettek a szűrés előtt;kamrai aritmiák; szupraventrikuláris és nodális arrhythmiák, amelyeket nem kezeltek gyógyszeres kezeléssel;egyéb szívritmuszavarok, amelyeket gyógyszerrel nem sikerült szabályozni; korrigált QTc (férfi: QTc > 450 msec; nő: QTc> 470 msec) Bazett-korrekcióval a szűrő EKG-n.

  8. Károsodott GI-funkció vagy GI-betegség, amely megváltoztathatja az LDK378 felszívódását, vagy napi öt LDK378 kapszulát lenyelni képtelenség.

  9. Folyamatos GI-mellékhatások > 2. fokozat (pl. hányinger, hányás vagy hasmenés) a vizsgálat kezdetén.

  10. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének, és amelyek nem hagyhatók abba legalább 1 héttel az LDK378-kezelés megkezdése előtt és a részvétel időtartama alatt: olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata .A CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy erős induktorai ;Alacsony terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket elsősorban a CYP3A4/5, CYP2C8 és/vagy CYP2C9 metabolizálnak ;Terápiás dózisú warfarin-nátrium (Coumadin) vagy bármely más kumadin eredetű véralvadásgátló. Nem warfarinból származó véralvadásgátlók (pl. dabigatran, rivaroxaban, apixaban) megengedettek.;növelő kortikoszteroid dózisok;enzim-indukáló görcsoldó szerek;gyógynövény-kiegészítők 11.Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

  12. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.

Férfiak sterilizálása (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban. A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektómizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.

A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

13. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A férfi betegek 3 hónapig nem vállalhatnak gyermeket ebben az időszakban. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.