Een fase II-studie van LDK378 bij ROS1 en/of ALK tot overexpressie gebracht geavanceerd intrahepatisch of hilair cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

• 1.Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van intrahepatisch of hilair cholangiocarcinoom dat overexpressie van ALK en/of ROS1 door IHC (3+) aantoont.
• 2. Lokaal gevorderd met inoperabele of uitgezaaide ziektestatus
• 3. ECOG-prestatiestatus 0-2.

• 4. Leeftijd van niet minder dan 20 jaar en niet ouder dan 75 jaar, op het moment van verkrijging van geïnformeerde toestemming 5. Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot ≤ graad 2 (CTCAE v 4.03), op voorwaarde dat gelijktijdig medicatie wordt gegeven voorafgaand aan de start van de behandeling met LDK378. Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen in behandeling.

  6. Aan de volgende laboratoriumcriteria is voldaan:

  •Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met galwegobstructiestatistieken na drainage of stent kunnen worden opgenomen als totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartaattransaminase (ASAT) < 3,0 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als ASAT < 5 x ULN; alaninetransaminase (ALAT) < 3,0 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als ALAT < 5 x ULN
  • Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCL) ≥ 30 ml/min 7. De patiënt moet de volgende laboratoriumwaarden hebben of de volgende laboratoriumwaarden moeten worden gecorrigeerd met supplementen om binnen de normale limieten te blijven bij de screening:
  • Kalium ≥ 1,0 x ondergrens van normaal (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfor ≥ 1,0 x LLN
  • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) ≥ 1,0 x LLN 8. Ten minste één, niet eerder bestraalde, meetbare laesie volgens RECIST (versie 1.1) 9. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures na te leven .

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van LDK378 (microkristallijne cellulose, mannitol, crospovidon, colloïdaal siliciumdioxide en magnesiumstearaat).

  2.Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of die in de 1 week voorafgaand aan het begin van de studie toenemende doses steroïden nodig hadden om CZS-symptomen te beheersen.

  3. Voorafgaande therapie met LDK378. 4. Ander antitumormiddel zoals systemische chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling.

  5. Aanwezigheid of geschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan cholangiocarcinoom die in het afgelopen jaar is gediagnosticeerd en/of waarvoor therapie nodig was en waarvoor geen actieve antikankerbehandeling wordt ondergaan. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer: ​​volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.

  6.Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van uitgebreide gedissemineerde bilaterale interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, obliteratieve bronchiolitis en klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. activiteiten van het dagelijks leven beïnvloeden of therapeutische interventie vereisen).

  7. Patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recent cardiaal voorval (binnen 6 maanden), zoals: instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen ( New York Heart Association functionele classificatie III-IV); ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva; starten of aanpassen van antihypertensiva zijn toegestaan ​​voorafgaand aan de screening; ventriculaire aritmieën; supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie;andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie;gecorrigeerde QTc (mannelijk: QTc >450 msec; vrouw: QTc>470 msec) met behulp van Bazett-correctie op het screenings-ECG.

  8. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van LDK378 kan veranderen of het onvermogen om dagelijks tot vijf LDK378-capsules te slikken.

  9. Aanhoudende gastro-intestinale bijwerkingen > graad 2 (bijv. misselijkheid, braken of diarree) aan het begin van het onderzoek.

  10. Medicijnen ontvangen die voldoen aan een van de volgende criteria en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling met LDK378 en voor de duur van deelname: Medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes .Sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4/5 ;Medicijnen met een lage therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5, CYP2C8 en/of CYP2C9 ;Therapeutische doses van natriumwarfarine (Coumadin) of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel. Anticoagulantia die niet zijn afgeleid van warfarine zijn toegestaan ​​(bijv. dabigatran, rivaroxaban, apixaban). doses corticosteroïden; enzyminducerende anticonvulsiva; kruidensupplementen 11.Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, bij wie zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

  12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) met de juiste post-vasectomie documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.

Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c of b+c):

1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

13.Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten gedurende 3 maanden mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.