Et fase II forsøg med LDK378 i ROS1 og/eller ALK overudtrykt avanceret intrahepatisk eller Hilar Cholangiocarcinoma

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af intrahepatisk eller hilar kolangiocarcinom, der viser ALK og/eller ROS1 overekspression af IHC (3+).
• 2. Lokalt fremskreden med inoperabel eller metastatisk sygdomsstatus
• 3.ECOG ydeevne status 0-2.

• 4.I alderen mindst 20 år og ikke mere end 75 år, på tidspunktet for erhvervelse af informeret samtykke 5.Patienter skal være kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forudsat at samtidig medicin gives før påbegyndelse af behandling med LDK378. Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at komme ind i behandlingen.

  6. Følgende laboratoriekriterier er opfyldt:

  •Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplader ≥ 75 x 109/L
  • Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), undtagen for patienter med galdevejsobstruktionsstatis efter dræning eller stent kan inkluderes, hvis total bilirubin ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (AST) < 3,0 x ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis AST < 5 x ULN; alanintransaminase (ALT) < 3,0 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALT < 5 x ULN
  • Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 mL/min 7.Patienten skal have følgende laboratorieværdier eller have følgende laboratorieværdier korrigeret med kosttilskud til at være inden for normale grænser ved screening:
  • Kalium ≥ 1,0 x nedre normalgrænse (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfor ≥ 1,0 x LLN
  • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) ≥ 1,0 x LLN 8. Mindst én, ikke tidligere bestrålet, målbar læsion i henhold til RECIST (version 1.1) 9. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer .

Ekskluderingskriterier:

• 1.Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i LDK378 (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, crospovidon, kolloid siliciumdioxid og magnesiumstearat).

  2.Patienter med symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile eller har krævet stigende doser af steroider inden for 1 uge før studiestart for at håndtere CNS-symptomer.

  3.Forudgående terapi med LDK378. 4. Andet antitumormiddel såsom systemisk kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling.

  5. Tilstedeværelse eller historie af en anden ondartet sygdom end kolangiocarcinom, der er blevet diagnosticeret og/eller krævet behandling inden for det seneste år, og som ikke er under aktiv anticancerbehandling. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.

  6. Patienter med kendt historie med omfattende dissemineret bilateral interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en historie med pneumonitis, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel pneumoni, obliterativ bronchiolitis og klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker dagligdagens aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention).

  7.Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylig hjertebegivenhed (inden for 6 måneder), såsom: ustabil angina inden for 6 måneder før screening; myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening; historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt ( New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV); ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin; initiering eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening;ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier ikke kontrolleret med medicin; anden hjertearytmi ikke kontrolleret med medicin; korrigeret QTc (han: QTc >450 msec; kvinde: QTc> 470 msec ) ved hjælp af Bazett-korrektion på screenings-EKG'et.

  8. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​LDK378 eller manglende evne til at sluge op til fem LDK378-kapsler dagligt.

  9. Igangværende gastrointestinale hændelser > grad 2 (f.eks. kvalme, opkastning eller diarré) ved starten af ​​undersøgelsen.

  10. Modtagelse af medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med LDK378 og i løbet af deltagelsen: Medicin med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes .Stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4/5 ;Medikamenter med et lavt terapeutisk indeks, der primært metaboliseres af CYP3A4/5, CYP2C8 og/eller CYP2C9 ;Terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller ethvert andet coumadin-derivat. Antikoagulantia, der ikke er afledt af warfarin, er tilladt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban). doser af kortikosteroider;enzyminducerende antikonvulsive midler;urtetilskud 11.Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

  12. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter: Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.

Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention.
2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.

13. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter i 3 måneder bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.