Eine Phase-II-Studie mit LDK378 bei ROS1- und/oder ALK-überexprimiertem fortgeschrittenem intrahepatischem oder Hilar-Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

• 1. Histologische oder zytologisch bestätigte Diagnose eines intrahepatischen oder hilären Cholangiokarzinoms, das eine ALK- und/oder ROS1-Überexpression durch IHC zeigt (3+).
• 2. Lokal fortgeschritten mit inoperablem oder metastasiertem Krankheitsstatus
• 3. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

• 4.Alter nicht weniger als 20 Jahre und nicht mehr als 75 Jahre zum Zeitpunkt des Einholens der Einverständniserklärung 5.Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf ≤ Grad 2 (CTCAE v 4.03) erholt haben, vorausgesetzt, dass gleichzeitig Medikamente werden vor Beginn der Behandlung mit LDK378 gegeben. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Behandlung teilnehmen.

  6.Die folgenden Laborkriterien wurden erfüllt:

  •Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l

  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gallengangsobstruktion nach Drainage oder Stent kann aufgenommen werden, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (AST) < 3,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn AST < 5 x ULN; Alanintransaminase (ALT) < 3,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn ALT < 5 x ULN
  • Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/min
  • Kalium ≥ 1,0 x untere Grenze des Normalwerts (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Phosphor ≥ 1,0 x LLN
  • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin) ≥ 1,0 x LLN 8. Mindestens eine, nicht zuvor bestrahlte, messbare Läsion gemäß RECIST (Version 1.1) 9. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten .

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von LDK378 (mikrokristalline Cellulose, Mannit, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat).

  2. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind oder innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn steigende Dosen von Steroiden benötigten, um ZNS-Symptome zu behandeln.

  3. Vorherige Therapie mit LDK378. 4.Andere Antitumormittel wie systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

  5. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als Cholangiokarzinom, die innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert wurde und / oder eine Therapie erforderte und die keiner aktiven Krebsbehandlung unterzogen wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.

  6. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter bilateraler interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, obliterativer Bronchiolitis und klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder eine therapeutische Intervention erfordern).

  7. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder ein kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z. Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association); unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne antihypertensive Medikation; Beginn oder Anpassung von blutdrucksenkende Medikamente sind vor dem Screening erlaubt; ventrikuläre Arrhythmien; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden; andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden; korrigiertes QTc (männlich: QTc > 450 ms; weiblich: QTc > 470 ms) mit Bazett-Korrektur auf dem Screening-EKG.

  8. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von LDK378 verändern kann, oder die Unfähigkeit, täglich bis zu fünf LDK378-Kapseln zu schlucken.

  9. Andauernde GI-Nebenwirkungen > Grad 2 (z. B. Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall) zu Beginn der Studie.

  10. Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und für die Dauer der Teilnahme abgesetzt werden können: Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren .Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 ;Medikamente mit geringer therapeutischer Breite, die hauptsächlich durch CYP3A4/5, CYP2C8 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden ;Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulantien. Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). Dosen von Kortikosteroiden; enzyminduzierende Antikonvulsiva; pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel 11. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

  12. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: Völlige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption.
2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.

13. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom beim Geschlechtsverkehr. Männliche Patienten für 3 Monate sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.