ROS1および/またはALK過剰発現進行肝内または肺門胆管癌におけるLDK378の第II相試験

包含基準:

• 1. IHCによるALKおよび/またはROS1の過剰発現を示す肝内または肺門胆管癌の組織学的または細胞学的に確認された診断(3+)。
• 2.手術不能または転移性疾患の状態で局所的に進行している
• 3.ECOGパフォーマンスステータス0-2。

• 4.インフォームドコンセント取得時の年齢が20歳以上75歳以下 5.患者は、以前の抗がん治療に関連するすべての毒性からグレード2以下まで回復している必要がある(CTCAE v 4.03)。 LDK378による治療の開始前に投薬が行われます。 この基準の例外: 脱毛症の程度に関係なく、患者は治療を受けることができます。

  6.次の検査基準が満たされています。

  •絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L

  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • 血小板≧75×109/L
  • -血清総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）、総ビリルビン≤3.0 x ULNおよび直接ビリルビン≤1.5 x ULNの場合、ドレナージまたはステント後の胆道閉塞状態の患者を除く
  • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）< 3.0 x ULN、AST < 5 x ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く。 -アラニントランスアミナーゼ（ALT）< 3.0 x ULN、ALT < 5 x ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く
  • -計算または測定されたクレアチニンクリアランス（CrCL）≥30 mL / min 7.患者は、次の検査値を持っている必要があります。
  • カリウム≧1.0×正常下限（LLN）
  • マグネシウム≧1.0×LLN
  • リン ≥ 1.0 x LLN
  • 総カルシウム（血清アルブミンで補正）≧1.0 x LLN 8.RECIST（バージョン1.1）に従って、少なくとも1つの以前に照射されていない測定可能な病変 9.予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の手順に従う意欲と能力.

除外基準:

• 1.LDK378の賦形剤（微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに過敏症の既往のある患者。

  2.神経学的に不安定な症状のあるCNS転移を有する患者、またはCNS症状を管理するために研究登録前の1週間以内にステロイドの用量を増やす必要があった患者。

  3.LDK378による前治療。 4.全身化学療法、免疫療法、標的療法などの他の抗腫瘍薬 研究治療開始前の2週間以内。

  5.胆管がん以外の悪性疾患の存在または既往歴があり、過去1年以内に診断および/または治療が必要であり、積極的な抗がん治療を受けていない。 この除外の例外には、完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん、および完全に切除されたあらゆる種類の上皮内がんが含まれます。

  6.肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、および臨床的に重大な放射線性肺臓炎（すなわち、 日常生活の活動に影響を与える、または治療的介入を必要とする)。

  7.患者は、臨床的に重要な制御されていない心臓病および/または最近の心臓イベント（6か月以内）を持っています。ニューヨーク心臓協会機能分類 III-IV); 収縮期血圧 (SBP) ≥ 160 mm Hg および/または拡張期血圧 (DBP) ≥ 100 mm Hg によって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず; の開始または調整-スクリーニング前に降圧薬が許可されている;心室性不整脈;上室性および結節性不整脈は投薬でコントロールされていない；その他の心不整脈は投薬でコントロールされていない；スクリーニング心電図でバゼット補正を使用して補正された QTc (男性: QTc >450 ミリ秒; 女性: QTc > 470 ミリ秒)。

  8.LDK378の吸収を変化させる可能性のあるGI機能障害またはGI疾患、または毎日最大5つのLDK378カプセルを飲み込むことができない。

  9.進行中のGI有害事象>グレード2（例： 吐き気、嘔吐、または下痢) 研究の開始時に。

  10.LDK378による治療開始の少なくとも1週間前から参加期間中、以下の基準のいずれかに該当する薬剤を服用している：QT間隔の延長またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬剤. CYP3A4/5 の強力な阻害剤または強力な誘導剤; 主に CYP3A4/5、CYP2C8 および/または CYP2C9 によって代謝される低治療指数の医薬品; 治療用量のワルファリン ナトリウム (クマジン) またはその他のクマジン由来の抗凝固剤。 ワルファリンに由来しない抗凝固薬は許可されます（例、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン）。 コルチコステロイドの投与量;酵素誘発性抗けいれん薬;ハーブサプリメント 11. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠は受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

  12.出産の可能性のある女性。生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には以下が含まれます: 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

-女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。

-男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液に精子がないことの適切な文書。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません。

次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

1. 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用 (失敗率 < 1%), 例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊.
2. 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
3. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬。

経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。

13. 性交中にコンドームを使用しない限り性的に活発な男性 薬物を服用している間、および研究治療の最後の投与から3か月後。 3 か月間の男性患者は、この期間に子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。