Испытание фазы II LDK378 при прогрессирующей внутрипеченочной или внутрипеченочной холангиокарциноме со сверхэкспрессией ROS1 и/или ALK

Критерии включения:

• 1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз внутрипеченочной или внутригрудной холангиокарциномы, демонстрирующий сверхэкспрессию ALK и/или ROS1 с помощью IHC (3+).
• 2. Местно-распространенный с неоперабельным или метастатическим статусом заболевания.
• 3. Состояние производительности ECOG 0-2.

• 4. Возраст не менее 20 и не более 75 лет на момент получения информированного согласия. 5. Пациенты должны оправиться от всех токсических эффектов, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 2 (CTCAE v 4.03), при условии, что сопутствующие лекарство вводится до начала лечения LDK378. Исключение из этого критерия: к лечению допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

  6. Были выполнены следующие лабораторные критерии:

  •Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л

  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
  • Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с состоянием обструкции желчевыводящих путей после дренирования или стентирования, могут быть включены, если общий билирубин ≤3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 3,0 х ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 5 х ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) < 3,0 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АЛТ < 5 x ВГН
  • Расчетный или измеренный клиренс креатинина (ККК) ≥ 30 мл/мин. 7. У пациента должны быть следующие лабораторные показатели или следующие лабораторные показатели, скорректированные добавками, чтобы быть в пределах нормы при скрининге:
  • Калий ≥ 1,0 x нижний предел нормы (LLN)
  • Магний ≥ 1,0 x НГН
  • Фосфор ≥ 1,0 x LLN
  • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) ≥ 1,0 x НГН 8. По крайней мере одно, ранее не облученное, поддающееся измерению поражение по RECIST (версия 1.1) 9. Готовность и способность соблюдать плановые визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры .

Критерий исключения:

• 1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ LDK378 (микрокристаллическая целлюлоза, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния).

  2. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, которые неврологически нестабильны или которым потребовалось увеличение дозы стероидов в течение 1 недели до включения в исследование для лечения симптомов ЦНС.

  3. Предварительная терапия LDK378. 4. Другие противоопухолевые средства, такие как системная химиотерапия, иммунотерапия или таргетная терапия, в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

  5. Наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от холангиокарциномы, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последнего года и не подвергается активному противоопухолевому лечению. Исключения из этого исключения включают следующее: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированный рак in situ любого типа.

  6. Пациенты с известным анамнезом обширного диссеминированного двустороннего интерстициального фиброза или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит и клинически значимый лучевой пневмонит (т.е. влияющие на повседневную деятельность или требующие терапевтического вмешательства).

  7. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например: нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга; инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе ( Функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. прием антигипертензивных препаратов разрешен до скрининга; желудочковые аритмии; суправентрикулярные и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно; другие сердечные аритмии, не контролируемые медикаментозно; коррекция QTc (у мужчин: QTc >450 мс; у женщин: QTc>470 мс) с использованием коррекции Базетта на скрининговой ЭКГ.

  8. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может изменить всасывание LDK378 или невозможность проглотить до пяти капсул LDK378 в день.

  9. Текущие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта > 2 степени (например, тошнота, рвота или диарея) в начале исследования.

  10. Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения LDK378 и на время участия: Лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes. .Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4/5; Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, CYP2C8 и/или CYP2C9; Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Разрешены антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). дозы кортикостероидов; противосудорожные средства, индуцирующие ферменты; растительные добавки 11. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ.

  12. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте. Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

13. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола в течение 3 месяцев не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.