Studie fáze II s LDK378 u pokročilého intrahepatického nebo Hilar cholangiokarcinomu s nadměrnou expresí ROS1 a/nebo ALK

Kritéria pro zařazení:

• 1.Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza intrahepatálního nebo hilárního cholangiokarcinomu, který prokazuje nadměrnou expresi ALK a/nebo ROS1 pomocí IHC (3+).
• 2. Lokálně pokročilé s inoperabilním nebo metastatickým onemocněním
• 3.Stav výkonu ECOG 0-2.

• 4. Věk nejméně 20 let a ne více než 75 let v době získání informovaného souhlasu 5. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií do ≤ stupně 2 (CTCAE v 4.03), za předpokladu, že medikace se podává před zahájením léčby LDK378. Výjimka z tohoto kritéria: do léčby je povolen vstup pacientů s jakýmkoli stupněm alopecie.

  6. Byla splněna následující laboratorní kritéria:

  •Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s obstrukcí žlučových cest, statis po drenáži nebo stent může být zahrnut, pokud celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartát transamináza (AST) < 3,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že AST < 5 x ULN; alanintransamináza (ALT) < 3,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT < 5 x ULN
  • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min 7. Pacient musí mít následující laboratorní hodnoty nebo musí mít následující laboratorní hodnoty korigované suplementy, aby byly při screeningu v normálních mezích:
  • Draslík ≥ 1,0 x spodní hranice normálu (LLN)
  • Hořčík ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfor ≥ 1,0 x LLN
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) ≥ 1,0 x LLN 8. Alespoň jedna, dříve neozářená, měřitelná léze podle RECIST (verze 1.1) 9. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy .

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku LDK378 (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý).

  2.Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou neurologicky nestabilní nebo potřebují zvýšené dávky steroidů během 1 týdne před vstupem do studie ke zvládnutí symptomů CNS.

  3.Předchozí terapie s LDK378. 4. Jiná protinádorová látka, jako je systémová chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie, do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

  5. Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než cholangiokarcinom, které bylo diagnostikováno a/nebo vyžadovalo terapii během posledního roku a neprochází aktivní protinádorovou léčbou. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.

  6. Pacienti se známou anamnézou rozsáhlé diseminované bilaterální intersticiální fibrózy nebo intersticiálního plicního onemocnění, včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, obliterativní bronchiolitidy a klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci).

  7. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávnou srdeční příhodu (během 6 měsíců), jako je: nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem, infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem, anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání ( Funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association); nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s nebo bez antihypertenzní medikace; zahájení nebo úprava antihypertenzní léky jsou povoleny před screeningem; ventrikulární arytmie; supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací;jiné srdeční arytmie nekontrolované medikací;korekce QTc (muži: QTc >450 msec; ženy: QTc> 470 msec) pomocí Bazettovy korekce na screeningovém EKG.

  8. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může změnit absorpci LDK378 nebo neschopnost spolknout až pět tobolek LDK378 denně.

  9. Pokračující GI nežádoucí příhody > stupeň 2 (např. nevolnost, zvracení nebo průjem) na začátku studie.

  10. Příjem léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby LDK378 a po dobu trvání účasti: Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes Silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A4/5 Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5, CYP2C8 a/nebo CYP2C9 Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Antikoagulancia nepocházející z warfarinu jsou povolena (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban). dávky kortikosteroidů;enzymy indukující antikonvulziva;bylinné doplňky stravy 11.Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

  12.Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

13. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti po dobu 3 měsíců by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.