Uno studio di fase II di LDK378 nel colangiocarcinoma intraepatico o ilare avanzato con sovraespressione di ROS1 e/o ALK

Criterio di inclusione:

• 1. Diagnosi istologica o citologicamente confermata di colangiocarcinoma intraepatico o ilare che dimostra sovraespressione di ALK e/o ROS1 mediante IHC (3+).
• 2.Localmente avanzato con stato di malattia inoperabile o metastatico
• 3.Stato delle prestazioni ECOG 0-2.

• 4. Età non inferiore a 20 anni e non superiore a 75 anni, al momento dell'acquisizione del consenso informato 5. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.03), a condizione che la concomitante il farmaco viene somministrato prima dell'inizio del trattamento con LDK378. Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel trattamento.

  6. Sono stati soddisfatti i seguenti criteri di laboratorio:

  •Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Piastrine ≥ 75 x 109/L
  • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), fatta eccezione per i pazienti con stati di ostruzione delle vie biliari post drenaggio o stent, possono essere inclusi se bilirubina totale ≤3,0 x ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartato transaminasi (AST) < 3,0 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se AST < 5 x ULN; alanina transaminasi (ALT) < 3,0 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se ALT < 5 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata o misurata (CrCL) ≥ 30 mL/min 7. Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio o avere i seguenti valori di laboratorio corretti con supplementi per rientrare nei limiti normali allo screening:
  • Potassio ≥ 1,0 x limite inferiore della norma (LLN)
  • Magnesio ≥ 1,0 x LLN
  • Fosforo ≥ 1,0 x LLN
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) ≥ 1,0 x LLN 8. Almeno una lesione misurabile, non precedentemente irradiata, secondo RECIST (versione 1.1) 9. Volontà e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure .

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di LDK378 (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato).

  2. Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi entro la settimana 1 prima dell'ingresso nello studio per gestire i sintomi del SNC.

  3.Terapia precedente con LDK378. 4.Altri agenti antitumorali come chemioterapia sistemica, immunoterapia o terapia mirata entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  5. Presenza o anamnesi di una malattia maligna diversa dal colangiocarcinoma che sia stata diagnosticata e/o che abbia richiesto terapia nell'ultimo anno e non sia sottoposta a trattamento antitumorale attivo. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori cutanei basocellulari e a cellule squamose completamente resecati e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.

  6. Pazienti con storia nota di fibrosi interstiziale bilaterale disseminata estesa o malattia polmonare interstiziale, inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante e polmonite da radiazioni clinicamente significativa (es. che influenzano le attività della vita quotidiana o che richiedono un intervento terapeutico).

  7. Paziente con cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come: angina instabile entro 6 mesi prima dello screening; infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening; anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata ( Classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association); ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi; inizio o aggiustamento del farmaci antipertensivi sono consentiti prima dello screening; aritmie ventricolari; aritmie sopraventricolari e nodali non controllate con farmaci; altre aritmie cardiache non controllate con farmaci; QTc corretto (maschi: QTc> 450 msec; femmine: QTc> 470 msec) utilizzando la correzione di Bazett sull'ECG di screening.

  8. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di LDK378 o incapacità di deglutire fino a cinque capsule di LDK378 al giorno.

  9.Eventi avversi gastrointestinali in corso > grado 2 (ad es. nausea, vomito o diarrea) all'inizio dello studio.

  10. Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con LDK378 e per la durata della partecipazione: farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta .Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4/5 ;Farmaci con un basso indice terapeutico che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4/5, CYP2C8 e/o CYP2C9 ;Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. Sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (p. es., dabigatran, rivaroxaban, apixaban). dosi di corticosteroidi; agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici; integratori a base di erbe 11. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

  12.Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

13. Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile per 3 mesi non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.