En fas II-studie av LDK378 i ROS1 och/eller ALK överuttryckt avancerad intrahepatisk eller Hilar kolangiokarcinom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk eller cytologiskt bekräftad diagnos av intrahepatisk eller hilar kolangiokarcinom som visar ALK och/eller ROS1 överuttryck av IHC (3+).
• 2. Lokalt avancerad med inoperabel eller metastatisk sjukdomsstatus
• 3. ECOG prestandastatus 0-2.

• 4. Ålder minst 20 år och högst 75 år, vid tidpunkten för inhämtande av informerat samtycke 5.Patienter måste ha återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), förutsatt att samtidig medicinering ges innan behandling med LDK378 påbörjas. Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i behandlingen.

  6. Följande laboratoriekriterier har uppfyllts:

  •Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Trombocyter ≥ 75 x 109/L
  • Serum totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), förutom för patienter med gallvägsobstruktionsstatistik efter dränering eller stent kan inkluderas om totalt bilirubin ≤3,0 x ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminas (ASAT) < 3,0 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ASAT < 5 x ULN; alanintransaminas (ALT) < 3,0 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ALAT < 5 x ULN
  • Beräknat eller uppmätt kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 mL/min 7.Patienten måste ha följande laboratorievärden eller få följande laboratorievärden korrigerade med tillskott för att vara inom normala gränser vid screening:
  • Kalium ≥ 1,0 x nedre normalgräns (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfor ≥ 1,0 x LLN
  • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) ≥ 1,0 x LLN 8. Minst en, ej tidigare bestrålad, mätbar lesion enligt RECIST (version 1.1) 9. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer .

Exklusions kriterier:

• 1.Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i LDK378 (mikrokristallin cellulosa, mannitol, krospovidon, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat).

  2. Patienter med symtomatiska CNS-metastaser som är neurologiskt instabila eller har behövt ökande doser av steroider inom 1 vecka före studiestart för att hantera CNS-symtom.

  3. Tidigare behandling med LDK378. 4. Annat antitumörmedel såsom systemisk kemoterapi, immunterapi eller riktad terapi inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

  5. Närvaro eller historia av en malign sjukdom annan än kolangiokarcinom som har diagnostiserats och/eller krävt behandling under det senaste året och som inte genomgår aktiv anticancerbehandling. Undantag från denna uteslutning inkluderar följande: fullständigt avlägsnade basalcells- och skivepitelcancer hudcancer, och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.

  6. Patienter med känd historia av omfattande spridd bilateral interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom, inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, obliterativ bronkiolit och kliniskt signifikant strålningspneumonit (dvs. påverkar aktiviteter i det dagliga livet eller kräver terapeutisk intervention).

  7.Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffad hjärthändelse (inom 6 månader), såsom: instabil angina inom 6 månader före screening; hjärtinfarkt inom 6 månader före screening; historia av dokumenterad kronisk hjärtsvikt ( New York Heart Association funktionell klassificering III-IV); okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan blodtryckssänkande medicinering ; initiering eller justering av antihypertensiva läkemedel är tillåtna före screening; ventrikulära arytmier; supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin; annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin; korrigerad QTc (man: QTc >450 ms; hona: QTc> 470 ms) med Bazett-korrigering på screening-EKG.

  8. Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som kan förändra absorptionen av LDK378 eller oförmåga att svälja upp till fem LDK378-kapslar dagligen.

  9. Pågående gastrointestinala biverkningar > grad 2 (t.ex. illamående, kräkningar eller diarré) i början av studien.

  10. Tar emot mediciner som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst 1 vecka innan behandlingsstart med LDK378 och under hela deltagandet: Läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes . Starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4/5 ; Läkemedel med lågt terapeutiskt index som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4/5, CYP2C8 och/eller CYP2C9 ; Terapeutiska doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller något annat coumadinderivat. Antikoagulantia som inte härrör från warfarin är tillåtna (t.ex. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).;ökande doser av kortikosteroider;enzyminducerande antikonvulsiva medel;växtbaserade kosttillskott 11.Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

  12. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

Sterilisering av män (minst 6 månader före screening) med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet. För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.

Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c):

1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.

13. Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter under 3 månader bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.