Un ensayo de fase II de LDK378 en colangiocarcinoma hiliar o intrahepático avanzado con sobreexpresión de ROS1 y/o ALK

Criterios de inclusión:

• 1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de colangiocarcinoma intrahepático o hiliar que demuestra sobreexpresión de ALK y/o ROS1 por IHC (3+).
• 2. Localmente avanzado con estado de enfermedad inoperable o metastásico
• 3. Estado de rendimiento ECOG 0-2.

• 4.Edad no menor de 20 años y no mayor de 75 años, en el momento de la adquisición del consentimiento informado 5.Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.03), siempre que el medicamento se administra antes de iniciar el tratamiento con LDK378. Excepción a este criterio: se permite el ingreso al tratamiento de pacientes con cualquier grado de alopecia.

  6. Se han cumplido los siguientes criterios de laboratorio:

  •Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con obstrucción del tracto biliar después de drenaje o stent, se puede incluir si la bilirrubina total ≤3,0 x LSN y la bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN
  • Aspartato transaminasa (AST) < 3,0 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si AST < 5 x ULN; alanina transaminasa (ALT) < 3,0 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si ALT < 5 x ULN
  • Depuración de creatinina calculada o medida (CrCL) ≥ 30 ml/min 7. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio o tener los siguientes valores de laboratorio corregidos con suplementos para estar dentro de los límites normales en la selección:
  • Potasio ≥ 1,0 x límite inferior normal (LLN)
  • Magnesio ≥ 1,0 x LLN
  • Fósforo ≥ 1,0 x LLN
  • Calcio total (corregido por albúmina sérica) ≥ 1,0 x LLN 8.Al menos una lesión medible, no irradiada previamente, según RECIST (versión 1.1) 9.Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos .

Criterio de exclusión:

• 1.Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de LDK378 (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).

  2.Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que son neurológicamente inestables o que han requerido dosis crecientes de esteroides dentro de la semana anterior al ingreso al estudio para controlar los síntomas del SNC.

  3. Terapia previa con LDK378. 4.Otro agente antitumoral como quimioterapia sistémica, inmunoterapia o terapia dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.

  5.Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta del colangiocarcinoma que se haya diagnosticado y/o haya requerido tratamiento en el último año y no esté recibiendo tratamiento anticancerígeno activo. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.

  6.Pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis intersticial bilateral diseminada extensa o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, afectando las actividades de la vida diaria o que requieren intervención terapéutica).

  7. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada y clínicamente significativa y/o un evento cardíaco reciente (dentro de los 6 meses), como: angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección; infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada ( clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association); hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva; inicio o ajuste de se permiten medicamentos antihipertensivos antes de la selección; arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares y ganglionares no controladas con medicación; otras arritmias cardíacas no controladas con medicación; QTc corregido (hombre: QTc > 450 mseg; mujer: QTc > 470 mseg) mediante la corrección de Bazett en el ECG de detección.

  8. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar la absorción de LDK378 o incapacidad para tragar hasta cinco cápsulas de LDK378 al día.

  9.Eventos adversos gastrointestinales en curso > grado 2 (p. ej., náuseas, vómitos o diarrea) al comienzo del estudio.

  10. Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y durante la duración de la participación: Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4/5 Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5, CYP2C8 y/o CYP2C9 Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadin. Se permiten anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán); dosis de corticosteroides; agentes anticonvulsivos inductores de enzimas; suplementos de hierbas 11. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

  12. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: Abstinencia total (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

13. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes varones durante 3 meses no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.