Un essai de phase II de LDK378 dans le cholangiocarcinome hilaire ou intrahépatique avancé surexprimé ROS1 et/ou ALK

Critère d'intégration:

• 1. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cholangiocarcinome intrahépatique ou hilaire démontrant une surexpression d'ALK et/ou de ROS1 par l'IHC (3+).
• 2. Localement avancé avec un statut de maladie inopérable ou métastatique
• 3. Statut de performance ECOG 0-2.

• 4.Âgés d'au moins 20 ans et d'au plus 75 ans, au moment de l'obtention du consentement éclairé le médicament est administré avant le début du traitement avec LDK378. Exception à ce critère : les patients avec n'importe quel degré d'alopécie sont autorisés à entrer dans le traitement.

  6.Les critères de laboratoire suivants ont été remplis :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquettes ≥ 75 x 109/L
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients présentant une obstruction des voies biliaires post-drainage ou un stent peut être inclus si la bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
  • Aspartate transaminase (AST) < 3,0 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si AST < 5 x LSN ; alanine transaminase (ALT) < 3,0 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si ALT < 5 x LSN
  • Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ou mesurée ≥ 30 mL/min
  • Potassium ≥ 1,0 x limite inférieure de la normale (LLN)
  • Magnésium ≥ 1,0 x LIN
  • Phosphore ≥ 1,0 x LIN
  • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) ≥ 1,0 x LIN .

Critère d'exclusion:

• 1.Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du LDK378 (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium).

  2. Patients présentant des métastases symptomatiques du SNC qui sont neurologiquement instables ou qui ont nécessité des doses croissantes de stéroïdes dans la semaine précédant l'entrée à l'étude pour gérer les symptômes du SNC.

  3. Traitement préalable avec LDK378. 4. Autre agent antitumoral tel qu'une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou une thérapie ciblée dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

  5.Présence ou antécédents d'une maladie maligne autre que le cholangiocarcinome qui a été diagnostiquée et/ou a nécessité un traitement au cours de l'année écoulée et qui ne suit pas de traitement anticancéreux actif. Les exceptions à cette exclusion comprennent les cas suivants : les cancers basocellulaires et squameux de la peau complètement réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.

  6.Patients ayant des antécédents connus de fibrose interstitielle bilatérale disséminée étendue ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de pneumonite radique cliniquement significative (c.-à-d. affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).

  7. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non maîtrisée et/ou un événement cardiaque récent (dans les 6 mois), tels que : angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage ; infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ; antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée ( Classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association ); hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans traitement antihypertenseur ; initiation ou ajustement de les médicaments antihypertenseurs sont autorisés avant le dépistage ; les arythmies ventriculaires ; arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments ; autres arythmies cardiaques non contrôlées par des médicaments ; QTc corrigé (homme : QTc > 450 msec ; femme : QTc > 470 msec) en utilisant la correction de Bazett sur l'ECG de dépistage.

  8. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption de LDK378 ou incapacité à avaler jusqu'à cinq capsules de LDK378 par jour.

  9. Événements indésirables gastro-intestinaux en cours > grade 2 (p. ex. nausées, vomissements ou diarrhée) au début de l'étude.

  10.Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par LDK378 et pendant la durée de la participation :Médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du CYP3A4/5 Médicaments à faible index thérapeutique principalement métabolisés par le CYP3A4/5, le CYP2C8 et/ou le CYP2C9 Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). doses de corticostéroïdes ;agents anticonvulsifs inducteurs enzymatiques ;compléments à base de plantes

  12. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent : l'abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat. Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.

Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :

1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

13.Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin depuis 3 mois ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.