Badanie fazy II LDK378 w ROS1 i / lub ALK z nadekspresją zaawansowanego raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych lub wnęki

Kryteria przyjęcia:

• 1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych lub wnęki wykazujące nadekspresję ALK i/lub ROS1 w badaniu IHC (3+).
• 2.Miejscowo zaawansowany ze statusem choroby nieoperacyjnej lub z przerzutami
• 3. Stan wydajności ECOG 0-2.

• 4. Wiek nie mniej niż 20 lat i nie więcej niż 75 lat w momencie uzyskania świadomej zgody 5. Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 2 (CTCAE v 4.03), pod warunkiem, że jednocześnie lek podaje się przed rozpoczęciem leczenia LDK378. Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

  6. Spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

  •Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów ze stanem niedrożności dróg żółciowych po drenażu lub stentowaniu można uwzględnić, jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN
  • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 3,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT < 5 x GGN; transaminaza alaninowa (AlAT) < 3,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy ALT < 5 x GGN
  • Obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min 7. Pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne lub mieć następujące wartości laboratoryjne skorygowane suplementami, aby mieściły się w normalnych granicach podczas badania przesiewowego:
  • Potas ≥ 1,0 x dolna granica normy (DGN)
  • Magnez ≥ 1,0 x DGN
  • Fosfor ≥ 1,0 x DGN
  • Całkowity wapń (skorygowany o albuminy surowicy) ≥ 1,0 x DGN 8. Co najmniej jedna, nienaświetlana wcześniej, mierzalna zmiana zgodnie z RECIST (wersja 1.1) 9. Chęć i zdolność do przestrzegania planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur .

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą LDK378 (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).

  2. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania w celu opanowania objawów ze strony OUN.

  3. Wcześniejsza terapia LDK378. 4. Inny lek przeciwnowotworowy, taki jak systemowa chemioterapia, immunoterapia lub terapia celowana w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  5. Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż rak dróg żółciowych, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatniego roku i nie jest poddawana aktywnemu leczeniu przeciwnowotworowemu. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.

  6. Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rozległym rozsianym obustronnym włóknieniem śródmiąższowym lub śródmiąższową chorobą płuc, w tym zapaleniem płuc, nadwrażliwością, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zarostowym zapaleniem oskrzelików i klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie (tj. wpływających na codzienne czynności lub wymagających interwencji terapeutycznej).

  7. Pacjent ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu 6 miesięcy), taki jak: niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; udokumentowana historia zastoinowej niewydolności serca ( klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association); niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez; rozpoczęcie lub dostosowanie leki przeciwnadciśnieniowe są dozwolone przed badaniem przesiewowym; komorowe zaburzenia rytmu; nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami; inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami; skorygowany odstęp QTc (mężczyźni: QTc >450 ms; kobiety: QTc > 470 ms) z zastosowaniem korekty Bazetta w przesiewowym EKG.

  8. Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie LDK378 lub niemożność połknięcia do pięciu kapsułek LDK378 dziennie.

  9. Trwające zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego > stopnia 2 (np. nudności, wymioty lub biegunka) na początku badania.

  10. Przyjmowanie leków, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia LDK378 i przez cały czas trwania uczestnictwa: Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 Leki o niskim indeksie terapeutycznym metabolizowane głównie przez CYP3A4/5, CYP2C8 i (lub) CYP2C9 Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (kumadyny) lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban). dawki kortykosteroidów; leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy; suplementy ziołowe 11.Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, u których ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

  12.Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą: Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.

Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie. W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.

Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

13. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.