En fase II-studie av LDK378 i ROS1 og/eller ALK overuttrykt avansert intrahepatisk eller Hilar kolangiokarsinom

Inklusjonskriterier:

• 1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av intrahepatisk eller hilar kolangiokarsinom som viser ALK og/eller ROS1 overekspresjon av IHC (3+).
• 2. Lokalt avansert med inoperabel eller metastatisk sykdomsstatus
• 3. ECOG ytelsesstatus 0-2.

• 4. Ikke mindre enn 20 år og ikke mer enn 75 år, på tidspunktet for innhenting av informert samtykke 5. Pasienter må ha kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forutsatt at samtidig medisiner gis før oppstart av behandling med LDK378. Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i behandlingen.

  6. Følgende laboratoriekriterier er oppfylt:

  •Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplater ≥ 75 x 109/L
  • Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med galleveisobstruksjonsstatistikk etter drenering eller stent kan inkluderes hvis total bilirubin ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Aspartattransaminase (ASAT) < 3,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ASAT < 5 x ULN; alanintransaminase (ALT) < 3,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALAT < 5 x ULN
  • Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 mL/min 7. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier eller få korrigert følgende laboratorieverdier med kosttilskudd for å være innenfor normale grenser ved screening:
  • Kalium ≥ 1,0 x nedre normalgrense (LLN)
  • Magnesium ≥ 1,0 x LLN
  • Fosfor ≥ 1,0 x LLN
  • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) ≥ 1,0 x LLN 8.Minst én, ikke tidligere bestrålt, målbar lesjon i henhold til RECIST (versjon 1.1) 9.Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer .

Ekskluderingskriterier:

• 1. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i LDK378 (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, krospovidon, kolloidalt silisiumdioksid og magnesiumstearat).

  2. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile eller har krevd økende doser av steroider innen 1 uke før studiestart for å håndtere CNS-symptomer.

  3.Tidligere terapi med LDK378. 4. Andre antitumormidler som systemisk kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.

  5. Tilstedeværelse eller historie av en annen ondartet sykdom enn kolangiokarsinom som har blitt diagnostisert og/eller krevd behandling i løpet av det siste året og som ikke gjennomgår aktiv kreftbehandling. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.

  6. Pasienter med kjent historie med omfattende disseminert bilateral interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumoni, obliterativ bronkiolitt og klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon).

  7. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylig hjertehendelse (innen 6 måneder), slik som: ustabil angina innen 6 måneder før screening; hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening; historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt ( New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV); ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin ; initiering eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før screening;ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier ikke kontrollert med medisiner; annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner; korrigert QTc (hann: QTc >450 msek; kvinne: QTc> 470 msek) ved bruk av Bazett-korreksjon på screening-EKG.

  8. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjon av LDK378 eller manglende evne til å svelge opptil fem LDK378-kapsler daglig.

  9. Pågående GI-bivirkninger > grad 2 (f.eks. kvalme, oppkast eller diaré) ved starten av studien.

  10. Motta medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før behandlingsstart med LDK378 og for varigheten av deltakelsen: Medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes . Sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4/5 ; Medisiner med lav terapeutisk indeks som primært metaboliseres av CYP3A4/5, CYP2C8 og/eller CYP2C9 ; Terapeutiske doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller et hvilket som helst annet coumadin-derivat. Antikoagulantia som ikke er avledet fra warfarin er tillatt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).; økende doser av kortikosteroider;enzyminduserende krampestillende midler;urtetilskudd 11.Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet defineres som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

  12. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomidokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet. For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.

Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c):

1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

13. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter i 3 måneder bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.