活动性 TAO 患者的利妥昔单抗 (RTX) 治疗

弥漫性自身免疫性甲状腺功能亢进症或格雷夫斯病 (GD) 是一种常见病症，主要影响女性，患病率为 2-3% GD 中甲状腺激素的产生增加是由针对促甲状腺激素 (TSH) 受体 (TRab) 的自身抗体驱动的。 在大多数情况下，这种自身免疫还会影响其他组织，尤其是通过尚未完全了解的机制影响眼眶组织——甲状腺相关性眼病 (TAO)。 症状和体征可以是轻微的（沙砾感、眼睛干涩、眶周肿胀、结膜水肿、发红）-中度（双眼视力、眼球突出或严重（视神经受压、角膜溃疡）。 在大约 10% 的 GD 患者中观察到 TAO 中的严重-中度眼参与。

甲亢不仅对心理健康有显着影响，而且 TAO 的存在对这些患者的健康有额外的负面影响，甚至在甲亢成功治疗多年后也是如此。 有人提出吸烟和压力是 TAO 病程的负面预后因素，表明恶性循环。 MRI 可以检测比 CT 更早的变化，可用于预测 TAO 的病程。

治疗的目的是保持甲状腺功能正常，这可以通过抗甲状腺药物 (ATD)、放射性碘治疗或手术（患者预先接受 ATD 治疗）来实现，并尽可能长时间地避免 TAO。 如果发生中重度 TAO，考虑到副作用，高剂量静脉注射糖皮质激素 (GC) 是金标准。 然而，许多患者是非类固醇反应者，除了急性眼眶减压、球后照射和随后的重建手术外，无法为他们提供任何治疗。 当患者在使用类固醇后立即复发时，通常会给予口服类固醇，但文献中并未推荐。

利妥昔单抗 (RTX) 是一种针对前 B 淋巴细胞和成熟 B 淋巴细胞设计的鼠-人嵌合抗体，可阻断 B 细胞活化，而不影响 B 细胞从干细胞再生或浆细胞免疫球蛋白的产生。 TAO 是一种 B 淋巴细胞介导的疾病，在两项研究中 RTX 抑制 TAO 的活性期。 在 Khanna 等人的一项研究中，在六名类固醇耐药的 TAO 患者中观察到 RTX 的积极作用，其中眼眶炎症减少，尽管没有观察到对斜视或眼球突出的影响。 在 Salvi 等人的另一项研究中，RTX 治疗与类固醇作为 TAO 的一线治疗进行了比较，并在非随机研究设计中进行了 30 周的随访。 与类固醇组相比，RTX 显着降低了活动和严重程度。 RTX 组未观察到复发，但类固醇组 (10%) 未观察到复发。 在 RTX 中，所有患者都有所改善，但在类固醇组中只有 65%。 类固醇组的副作用更多。

选择标准 将对所有具有 i.v GC 指征的患者进行研究评估。 这些患者是从该地区连续招募的，因为我们是三级转诊中心，当地医院不提供 TAO 的静脉注射类固醇。

患者和研究设计 瑞典西部地区所有年龄在 18-70 岁之间且患有 TAO 且有静脉注射 GC (CAS ≥ 4) 指征的患者将接受这项前瞻性开放研究的评估，其中 RTX+MTX 对 GC 无反应者。 如果 GC 有效但在静脉注射 GC 治疗 12 周后复发，患者将被随机分配至 RTX+MTX 或口服 GC+MTX。 如果在静脉内类固醇输注 4 周后无反应，则患者将有资格接受 RTX 治疗。在基线、第 4、12、18、32、44、56 和 68 周对患者进行眼科和内分泌检查。 在类似的场合，将进行人体测量、免疫学标记和 GC 效应的测量（ACTH 测试、身体成分（并非所有场合））。 在基线和 30 周后进行高质量 MRI 和镓 (GA)-PET。 在另一项侧重于垂体成像的研究（主要研究者 HFN）中接受 Ga-PET 的患者将作为眼眶肌肉的对照。 RTX 研究的目的是在 RTX 组中招募至少 10 名患者，可能会包括 40-50 名患者。

以前没有发表过这种设计的研究。 目前的情况并未为对 GC 无反应或在 iv GC 输注后复发的患者提供任何有效的治疗。 如果 RTX 被证明是安全有效的，那么未来无反应的患者将能够接受这种治疗。 在小型研究中，RTX 对 TAO 有很好的效果，有时甚至比 GC 更好，而且副作用更小。 它还将为将来在随机研究设计中比较 RTX 和 GC 作为一线治疗的研究奠定基础。 如果 GA-PET 显示对 TAO 患者的管理有用，它可能成为常规检查。